摘要 目的 為1例耐多藥結核病人循證制定治療方案和該方案治療效果分析。方法 檢索Cochrane 圖書館（2007 年第2 期）、MEDLINE 光碟資料庫（1966 ～ 2007.7）、EMbase 資料庫（1984 ～ 2007.7）、維普中文科技期刊資料庫（1989 ～ 2007 年7 月）、萬方資料庫（1997 ～ 2007.7）、中國學術期刊全文資料庫（1994 ～ 2007.7），手工檢索《中華結核和呼吸雜誌》、《中國防癆雜誌》雜誌，篩選截至2007年7月的關於耐多藥結核控制規範的文獻和指南，評定文獻質量，並進行綜合分析。結果 共納入7篇文獻，其中3篇為臨床指南，1篇為Meta分析，3篇RCT。上述文獻顯示，對於已使用過一線藥和二線藥的耐多藥結核患者，推薦使用個體化策略進行治療。至少使用4種以上可能有效的抗結核藥物組成化療方案，按藥物效力決定選用順序。依據患者的細菌學變化情況、不良反應的監測情況、方案組成藥物的抗菌效力等因素決定強化期療程，整個療程為痰分枝桿菌培養陰轉後至少18個月。手術療法是有效的輔助治療方式。根據患者病情，制定出相應化療方案，強化期6月，總療程22月，患者獲臨床治癒。結論 循證治療耐多藥結核可有效提高療效。
1、病例
患者，男，35歲，打工者，已婚，因“反覆咳嗽、咯血、發熱3年，加重1月”入院。3年前開始出現咳嗽，咯少量痰，痰液多為白色粘痰，偶為膿性；咯全口鮮血，量少，約10~20ml/日，伴午後發熱，T 37.5℃~38.5℃ ,盜汗，消瘦，無聲嘶、胸痛、氣促。最初予口服頭孢菌素等抗生素治療，無效；1年半前在當地醫院就診，查痰菌塗片（+），診為“肺結核”，轉診至當地疾控中心，予2HRZES/4HR方案治療，症狀無明顯緩解，治療結束後痰菌仍為（+），遂至當地傳染病院就診，予2HTh1321AO/10 HTh1321O治療，病人用藥因胃腸道反應大時有中斷，療程結束後症狀仍無好轉，痰菌不能陰轉。1月前上述症狀加重，咯血量增加，50ml/日，高熱，T 39℃~39.8℃，未進一步診治入我院就診。既往體健，否認結核病史及結核接觸史，吸菸 10年，20支/日，患病以來已戒菸。查體：T 39℃，慢性病容，氣管右偏，右側胸廓塌陷，右上肺聞及管樣呼吸音，右中下肺聞及溼羅音。心界右移。輔助檢查：胸CT提示右上肺毀損，雙肺散在結節、空洞、斑片影，多發支氣管播散灶。
2、提出臨床問題
患者診斷耐多藥結核明確。按照PICO原則制定的臨床問題有：1）耐多藥結核患者的抗結核藥物數目、種類、劑量及不良反應？2）耐多藥結核患者的最佳抗結核療程？3）MDR-TB手術療法適應症、手術時機？術後是否需要繼續化療？4）介入治療是否對耐多藥結核有效？5）免疫治療是否對耐多藥結核有效？
轉化成可回答的問題如下：
1病人：耐多藥結核病人，青壯年
2干預措施：抗結核藥物、MDR-TB手術、免疫治療、介入治療
3結局指標：療效、不良反應
3、證據檢索及結果
3. 1 檢索Cochrane 圖書館（2006 年第2 期）、MEDLINE 光碟資料庫（1966 ～ 2007.7）、Embase 資料庫（1984 ～ 2007.7）、維普中文科技期刊資料庫（1989 ～ 2007 年7月）、萬方資料庫（1997 ～ 2007.7）、中國學術期刊全文資料庫（1994 ～ 2007.7），手工檢索《中華結核和呼吸雜誌》、《中國防癆雜誌》等雜誌，篩選截至2007年7月30日的關於耐多藥結核治療的文獻和指南。
3. 2 檢索策略和結果
按論證強度查詢相關文獻，首先查詢臨床指南、系統評價、Meta 分析及設計良好的大規模隨機對照試驗（RCT），其次查詢小規模的RCT。若兩者均無，可依次查詢臨床對照研究、無對照臨床觀察、專家意見等。檢索詞包括： multi-drug resistant tuberculosis；guideline，meta analysis，randomized controlled trial，clinical controlled trial，耐多藥結核，指南，系統評價，Meta 分析，隨機對照試驗和臨床對照試驗。逐條閱讀文題和論文出處，排除不同資料庫的同一文獻後，再閱讀摘要或全文。
根據質量的高低，將證據分為以下4級： A級為循證實踐指南、系統評價或高質量的Meta分析或隨機對照研究； B級為半隨機對照研究或交叉設計；C級為佇列設計、病例對照研究、前後對照研究及橫斷面研究、非隨機對照研究； D級為描述性研究及專家評論。
結果 共納入7篇文獻，其中3篇為臨床指南[1~3]，1篇為Meta分析[4]，3篇RCT[5~7]。
3. 3 證據質量評價
納入文獻均為A級證據。3篇RCT 樣本含量分別為130例、72例與62例，未交代樣本估算依據；1 篇RCT 隨機分組方法交代清楚並提及分配隱藏，1篇RCT隨機分組方法交待欠清楚，未提及分配隱藏；1篇RCT隨機分組方法交待清楚但未提及分配隱藏；2篇RCT提及基線可比性，其中1篇作了基線資料可比性的統計學分析，1篇RCT未提及基線可比性；均有明確納入標準和療效評定指標，但3 篇療效評定指標只觀察了中間指標（痰菌、影像學結果）；3篇RCT均進行了統計學處理，其中2篇交待了統計學方法；2篇RCT提及失訪，1篇未提及。
4、研究結果
4.1 MDR-TB聯合化療方案的選擇
WHO治療耐多藥結核指南[1]指出，可以使用標準化、經驗性或個體化治療策略。在同一病人身上，可以使用兩種策略結合的方式。在二線藥物使用廣泛且藥敏試驗可以開展的地區，使用個體化策略可以避免使用無效且毒性大、價格貴的藥物。至少使用4種以上可能有效的抗結核藥物，包含1-5組的藥物（1組為所有一線藥，2組為氨基糖苷類注射劑，3組為喹諾酮類藥物，4組為二線口服藥包括丙硫異煙胺、環絲氨酸、對氨基水楊酸等，5組為可能有效的藥物包括氯法齊明、阿莫西林克拉維酸鉀、克拉黴素、利奈唑胺），按效力等級決定選用順序。注意不要使用與已知耐藥藥物有交叉耐藥的藥物，減少安全性差的藥物的使用。即使對異煙肼耐藥，加大劑量的異煙肼仍可使病人獲益。做好預防、檢測、處理不良反應（尤其是過敏反應、肝腎毒性、耳毒性、精神症狀）的準備。指南特別提到，在強化期如果出現不良反應，可以將氨基糖苷類藥物減量（每週注射三次）。Caminero臨床指南[2]推薦對於已使用過一線藥和二線藥的MDR-TB病人使用個體化治療策略進行治療。推薦使用4種及其以上的敏感藥物組成的化療方案。
唯一的1篇Meta分析[4]指出，通過檢索與分析未發現何種聯合化療方案更為優越。1篇RCT[5]（n=130）評價了含利福噴汀（用量0.3 qd）或利福布汀（用量0.6 biw）的治療方案對耐多藥肺結核患者的療效和安全性，療程18個月。發現試驗組和對照組痰塗片和痰結核分枝桿菌培養陰轉率分別為75.00％和65.08％，X線影像學結果表明兩組的病灶顯效率分別為46.15％和44.62％，差異無統計學意義，兩組均無嚴重不良反應發生，提示含利福布汀或利福噴汀的多藥聯合長療程方案治療耐多藥肺結核安全有效。1篇RCT [6]（n=72）評價了含阿莫西林克拉維酸鉀（國產2.4g 2/日或進口1.8g 靜點 2/日，口服375mg 3/日）的聯合化療方案對耐多藥肺結核患者治療6個月的近期療效，發現使用阿莫西林克拉維酸鉀的試驗組痰菌陰轉率為57.1％,而對照組為33.1％；兩組的病灶吸收（空洞閉合）有效率分別為71.0％與53.0％，提示含阿莫西林克拉維酸鉀的方案更為有效。1篇RCT[7]（ｎ＝６２）評價了含力克肺疾（０。３ ３／日）的化療方案對耐多藥肺結核患者的治療９個月的療效和安全性，結果試驗組塗陽與培陽陰轉率分別為６１。0％和6５。0％，而對照組為２９％和３２％，治療組病灶吸收和空洞縮小閉合的有效率顯著高於對照組，２年後試驗組與對照組痰菌復陽率分別為５％和２０％。試驗組與對照組主要不良反應是胃腸道反應和輕度肝功能損害，兩組不良反應無統計學差異。
4.2 MDR-TB化療療程
WHO治療耐多藥結核指南[1]指出，強化期（使用注射劑）至少6月或痰菌陰轉後4個月；整個療程至少痰分枝桿菌培養陰轉後18個月，可以延長到陰轉後24個月。關於強化期療程， Caminero指南[2]評價說WHO、ATS、BTS歷年的指南及其眾多的專家意見眾說紛紜，最短的推薦2個月，最長的要求全程使用注射劑。該指南推薦依據患者的細菌學變化情況、不良反應的監測情況、方案組成藥物的抗菌效力等因素決定強化期療程。如果方案在撤去注射劑後還有3種以上隸屬1，2，4組的有效藥物，則強化期可以痰菌陰轉為止；如果撤去注射劑後3種有效藥物中任意1種屬於5組，則強化期必須延長。我國《耐多藥結核病化學治療的意見》[3]指出療程為痰菌陰轉或外科手術後至少持續同一治療１８個月。
4.3 MDR-TB手術療法的選擇
雖然沒有高質量的RCT證據，但國外的兩個指南[1,2]均推薦手術療法作為治療MDR-TB的輔助手段。WHO（2006）指南推薦[1]適應症是：痰菌持續陽性，對多種藥物耐藥，病灶侷限。要求在至少化療2個月後，疾病早期進行手術，術式一般選擇肺切除術，術後應繼續12~24月的化療。Caminero指南[2]推薦符合以下三個條件可以考慮手術：1）病灶侷限；2）肺功能可承受手術；3）缺乏足夠有效的藥物組成化療方案以治癒病人。手術時機最好選擇在痰菌陰轉之際，術後必須堅持完成制定好的18~24個月化療療程。
4.4 MDR-TB介入療法的選擇
未檢索到高質量臨床證據。
4.5 MDR-TB免疫療法的選擇
未檢索到高質量臨床證據。
5、證據的適用性評價
依據以上高質量臨床證據，使用經驗性治療繼之以個體化治療的策略（即首先依據病人化療史制定化療方案，再依據藥敏試驗調整用藥）。至少使用4種以上可能有效的抗結核藥物，具體使用結合患者既往用藥史、不良反應發生情況、本地藥源情況、病人經濟承受能力等因素進行考慮。患者病灶廣泛，故不考慮手術治療。介入、免疫療法不使用。
6、循證為患者制定治療方案
根據上述證據，結合患者病情，送痰分枝桿菌培養+藥敏後，制定了相應的治療方案：使用H 0.6 qd, L 0.6 Biw, CPM 0.75 ivgtt qd, Amx/Clv 0.375 tid, Clr 0.5 bid, PAS 12.0 ivgtt qd。2個月後痰培養結果回示人型結核桿菌生長，對 H、R、Z、E、S、A、Th1321、O均耐藥，對CPM、PAS 敏感。因CPM、PAS均已使用，故繼續用藥，未調整方案。注射劑CPM每日靜滴使用3個月後改為每週靜滴3次，使用3個月後停用；並於化療3月後將H、PAS改為D 0.3 tid。總療程22個月。
7、後效評價
患者用藥3月後未再發熱，咳嗽、咯血均明顯減輕。未發生呼吸衰竭、肺心病等嚴重併發症。痰菌培養於用藥4月後陰轉。療程結束時複查胸部CT提示病灶明顯吸收。血常規、肝腎功、電解質、心電圖均未見異常。
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。