骨質疏鬆症(osteoporosis)是一種以骨量減少和骨微結構破壞為特徵，導致骨強度下降、脆性增加並易於骨折的代謝性骨病。隨著世界人口老齡化，骨質疏鬆已成為一項全球化的健康問題。《2013年中國骨質疏鬆骨折防治藍皮書》中指出：中國50歲以上婦女脊椎骨折患病率為15％，60歲以上人群骨質疏鬆症患病率也明顯增高，女性尤為突出。
這不僅影響了患者的生理、心理健康，大大降低生活質量，也給社會帶來了嚴重經濟負擔。由於骨質疏鬆症發病隱匿，多在骨折損傷發生後才診斷明確，因此三級預防尤為重要。明確骨質疏鬆症的發病機制及骨代謝的影響因素對於預防骨質疏鬆症
一、中國骨質疏鬆症發病現狀及參考標準
骨礦物質密度(骨密度)是目前診斷骨質疏鬆症、預測骨質疏鬆性骨折風險、監測自然病程以及藥物療效評價的最佳定量指標，但該指標在不同性別、年齡、遺傳背景、營養狀態、體力活動及環境下存在差異。
根據世界衛生組織(WHO)診斷標準：骨密度低於骨密度峰值的2個標準差則診斷成立，因此針對不同人群建立相應的骨密度參考標準對骨質疏鬆症的預防，早期診斷及治療策略均具有臨床指導意義。
一項長春市16019名成年漢族人群骨密度檢測結果提示成人橈骨遠端和非優勢前臂尺骨骨密度峰值出現在30-34歲，男性平均為(0.625±0.109)g/cm2，女性則為(0.506±0.058)g/cm。50-59歲年齡段，骨質疏鬆症發病率男性為7.70％，女性為6.97％;但到60-69歲，男性為18.13％，而女性發病率則顯著上升到35.95％;
隨著年齡增長，女性在70-79歲時，發病率達到59.55％，男性為36.41％。此外，國內不同少數民族之間骨密度水平存在顯著差異。因此這項研究為當地人口的骨密度峰值及診斷標準提供了參考資料。
在另一項研究中，國內學者建立了一組適合中國成年人群的骨質疏鬆症發病率評估及參考資料庫，涵蓋了2013年之前發表的文獻共38個城市51906名女性及88006名男性。結果資料提示，女性腰椎骨密度峰值出現在30~39歲，為1.088g/CII12;而男性相對更早，在20-29歲即達到峰值1.066g/cm2。
根據小於T值2.5個標準差的骨質疏鬆症診斷，在女性中建議的切點為0.746g/cm2，男性則為0.680g/cm2。因此，建立不同人群的骨密度峰值參考範圍對骨質疏鬆症的及早診斷及評估具有重要臨床意義。
二、骨折評估及風險預測
2013召開的ASBMR年會上公佈了一項關於系統性椎骨骨折評估研究的結果。該研究在1370名50歲以上人群中比較了採用系統性椎骨骨折評估工具前、後通過新發非椎骨骨折預估脊椎骨折的發生率。
結果顯示，依照評估工具要求，脊椎影像學檢查率從16.5％升高到95.4％，充分評估後26.3％的新發非椎骨骨折患者存在1項或多項新診斷的脊椎骨折，其中髖部骨折患者佔44.6％，骨質疏鬆症患者佔33％，正常骨密度水平患者21.4％。
根據Genant椎骨折半定量分級標準，評估前Genant1級(椎體壓縮20％-25％)、2級(椎體壓縮25％-40％)及3級(椎體壓縮>40％)的脊椎骨折分別為1.4％、0.5％和0.1％，評估後該比例分別顯著上升到11.2％、12.3％及2.8％。
由此可見，通過全面的系統性椎體骨折評估，脊椎影像學檢查率可升高20倍，脊椎骨折診斷增加10倍。因此，椎體骨折評估工具在骨折後患者中的應用可能有助於對需要進行治療的脊椎骨折高風險人群進行準確定義。
此外，在大會上，針對骨折高危人群的OLEFY研究給出了一項關於40歲以上女性10年及20年以後骨折風險評估的報告。該研究在基線時納入了868名平均年齡為(59±10)歲的女性，其中78％為絕經女性，通過DXA檢測評估骨密度，以及四肢、脊椎的放射線檢查以明確脆性骨折的發生。
在平均隨訪19.7年間，共有245名女性發生了脆性骨折。基線時不同檢測部位的骨密度水平與骨折風險顯著相關：在隨訪的最初10年，股骨頸、髖部、脊椎及前臂橈端的骨密度水平每下降一個標準差，相應的骨折風險分別增加61％、69％、67％和79％;
而在整個近20年的隨訪中，股骨頸、髖部、脊椎及前臂橈端的骨密度水平每下降一個標準差，相應的骨折風險分別增加49％、54％、47％和72％。由此可見，基線時骨密度水平的骨折風險預測能力並不會隨著時間的推移而下降，因此骨密度是一項可靠的女性長期骨折風險預測因子。
三、骨骼與心血管系統
心血管疾病與骨質疏鬆症是老年人的常見病與多發病，在患者身上同時存在血管鈣化和骨質疏鬆症這一發現提示了兩者在發病機制中可能存在共同點。骨組織和血管組織在分子細胞水平上具有相同特點：骨髓中包含內皮細胞，前體成骨細胞、單核細胞來源的破骨細胞，而在動脈壁上也同樣存在相似的細胞。
此外，骨和鈣化的動脈都包含有骨橋素、骨形態形成蛋白、基質Cla蛋白、I型膠原、骨連蛋白、骨鈣素和基質小泡等物質。有證據顯示骨質疏鬆症、心血管疾病及死亡率之間存在一定相關性。骨量丟失更被證明與心血管死亡率顯著相關。
即便在無心血管疾病人群中，隨訪5年後仍能發現低水平骨密度是發展成為心血管疾病的主要因素之一，結果顯示最低四分位數的骨密度人群罹患心血管疾病的風險較最高四分位數人群增加3.5倍，嚴重的骨量丟失也同樣增加了心血管疾病風險最高達2.9倍。
LURIC研究結果則顯示I型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)和心血管高風險男性的死亡率呈現“U”型相關，在女性中同樣證實了高濃度3-CTX和心血管高危風險女性的全因死亡率及心血管死亡率獨立相關，而骨鈣素濃度則與非心源性死亡率呈J型負相關。
關於骨密度降低與心血管疾病發病機制目前尚未完全闡明，可能與以下兩點有關：(1)動脈粥樣鈣化斑塊和鈣化損傷區含有多種骨基質蛋白及成骨細胞標誌物，鈣化的動脈粥樣硬化斑塊中的礦物質羥基磷石灰同樣存在於骨中，而骨中礦物質羥基磷石灰的起始聚集部位基質囊泡也可在動脈粥樣硬化損傷中發現，從而推測血管鈣化與動脈硬化之間存在某種內在聯絡。
(2)某些特殊蛋白(如骨保護素和基質gla蛋白)基因缺失可增加冠脈鈣化及骨質疏鬆症的風險。
四、骨骼與肥胖
近年來逐漸受人們關注的棕色脂肪對骨代謝具有一定影響。健康女性在受到寒冷刺激後能夠較男性啟用更多的棕色脂肪，且其含量與總骨密度和腰椎骨密度呈顯著正相關，並作為總骨密度和脊椎骨密度的一項獨立預測因子，提示棕色脂肪組織可能與骨密度的調節有關。
由於在骨髓這個獨特的微環境中，脂肪與骨骼的細胞和間質血管並存，棕色脂肪組織的形成過程會生成一個缺氧的梯度，這給軟骨細胞化和骨形成創造了條件。
因此對於含有更高活性棕色脂肪的個體而言，或許具有一個骨細胞化能力更強的骨髓微環境，從而導致更高的骨密度含量。上述結論在男性中未觀察到，因此棕色脂肪對骨代謝是否具有實際的積極影響還需進一步更大樣本的研究來證實。
五、體重對骨骼的影響
既往流行病學研究顯示：升高的體重與骨量的增加相關，且減重後可引起不同程度的骨量丟失。體重主要由肌肉含量和脂肪組織組成，兩者對於代謝的影響存在較大差別，因此需根據不同體重組成成分來分析對骨骼的影響。過多的脂肪組織不利於骨密度的維持。肥胖的同時，骨髓脂肪含量也相應增高，從而增加骨骼脆性。
最新一項韓國健康與營養調查結果發現過多的脂肪組織可增加3.69倍骨質疏鬆症風險，而在體重指數>25kg/m2人群中，甚至高達5.64倍，與此同時瘦體重則顯現出了對骨骼健康的保護作用。
雖然肥胖會增加骨質疏鬆症風險，但持續性的體重減輕同樣存在骨骼畸形的風險，尤其是負重部位的骨量丟失。隨著減肥手術的日益開展，其對肥胖併發症的獲益逐漸為人們所認識，但手術患者面臨著負重部位的骨質疏鬆症風險可能。
最新研究發現通過Roux-en-Y旁路術平均減重28kg後甲狀旁腺激素(PTH)水平會下降23％，I型膠原C端肽水平可增加144％，髖部及股骨頸的面積骨密度分別下降5.2％和4.5％。通過高解析度的外周定量計算機斷層掃描(HR-pQCT)檢測，皮質骨尤其是脛骨部位出現明顯改變，皮質區面積(-2.7％)、厚度(-2.1％)及密度(-1.7％)均出現不同程度減少。
經多元迴歸分析顯示減重是髖部、股骨頸等處骨量丟失的預測因子。而只有升高的PTH能夠預測脛骨部位的骨皮質衰減。因此減肥手術後髖部的骨量丟失反映了骨骼負重的解除，而皮質骨的骨量丟失則反映了繼發性甲狀旁腺功能亢進，這可能是減肥手術後骨量丟失的新機制。
六、炎症與骨骼的關係
近年來慢性炎症被發現對骨骼健康存在不利影響。越來越多的研究發現，作為全身炎症標誌物之一的C反應蛋白與脆性骨折存在一定相關性，但目前關於C反應蛋白與DXA檢測的骨密度水平的相關報道結論並不一致。
在2013年JBMR上披露的SWAN研究資料顯示，股骨頸的骨骼強度相關綜合指數與C反應蛋白水平呈負相關，意味著C反應蛋白水平的增高可增加骨折風險，但和骨密度水平不相關。
該資料來自SWAN研究，一項多中心、多民族，包括1872個社群中育齡期和絕經早期女性的前瞻性佇列研究。由DXA檢測得到的股骨頸寬度、股骨頸軸長、股骨頸部的骨密度以及體格大小計算得出骨強度相關指數並分析其與C反應蛋白水平的相關性。
具體計算方法是：抗壓強度=骨密度×股骨頸寬度/體重，彎曲強度=骨密度×股骨頸寬度2/(股骨頸軸長×體重)，衝擊強度=骨密度×股骨頸寬度×股骨頸軸長/(身高×體重)。
在9年的隨訪期間，共有194名女性發生骨折(10.4％)，在校正年齡、性別、人種、糖尿病、體重指數、菸酒史、運動、藥物及既往骨折史等因素後發現C反應蛋白水平與骨強度係數負相關，但和股骨頸或腰椎骨密度水平不相關。
經COX風險比例分析發現，只有在C反應蛋白≥3mg/L時，骨折風險隨C反應蛋白水平線性增加，但未提示與骨密度水平的相關性。該研究第一次證實了在低骨強度情況下存在慢性炎症，並明確了由於炎症導致骨強度降低從而導致骨折發生在整個炎症-骨折關係中的權重大小。
而且該研究中納入的絕經早期女性尚未經歷顯著的雌激素水平下降，因此更能說明炎症在骨強度評估中起的重要性。
七、骨骼與胰島素樣生長因子(IGF)及其結合球蛋白(IGFBP)
成骨細胞是骨骼發育、生長和重建的主要執行細胞，它能向周圍分泌膠原蛋白和其他基質蛋白，並有促進基質鈣化的功能，IGF-1作為成骨細胞中含量最為豐富的生長因子之一，通過自分泌及旁分泌的形式調節成骨細胞功能，對骨代謝起到重要作用。
但目前關於IGF-1與骨轉換標誌物的關係仍存在爭議。有研究發現ICF-I與骨形成標誌物I型原膠原氨基端前肽(PINP)、β-CTX在小於55歲男性及絕經前女性中呈現正相關，但老年人群未發現任何關聯，提示中青年人群中IGF-I對骨代謝的作用可能強於老年人群。
IGFBP-2在迴圈中結合IGF-1從而抑制其生理作用，降低骨轉換的發生。在正常女性中IGFBP-2水平與寒冷刺激後啟用的棕色脂肪含量及髖部骨密度水平呈現負相關，且被證實是棕色脂肪、骨密度負向調節因子，其作用獨立於ICF-1。因此這可能是IGFBP-2參與棕色脂肪介導的成骨作用的一項證據。
八、骨生理訊號通路及基因位點
Notch是進化上十分保守的訊號通路，參與細胞增殖、分化的調節，在骨形成及骨折預後中起到重要作用。它通過一個二級蛋白水解釋放Notch胞內結構域並轉移到細胞核內，與免疫球蛋白kj區的重組訊號結合蛋白(RBPjk)及Mastermind樣蛋白(MAML)結合而發揮作用。其中，MAML作為結構支架來招募其他共活化劑以啟動經典Notch靶基因家族中Hes和Hey的轉錄。
一項在時間控制誘導的轉基因小鼠模型(Mxl-Cre;dnMAMLf/-)中展開的研究發現：Notch訊號通路的抑制會延長骨痂中炎症因子的表達以及中性粒細胞炎症，同時降低骨折10d後骨痂中軟骨成分的比例。雖然並不影響骨折10d後的早期骨形成，但會顯著改變20d後骨的骨成熟和重建：骨體積分數增加，骨小樑增厚但連線密度下降。
抑制Notch訊號通路導致整體成骨細胞降低，這意味著新骨中更多的是骨細胞而不是成骨細胞。以上結果提示Notch訊號通路對骨折預後的影響分為對不同細胞的直接作用以及骨折預後級聯反應時臨時的上游訊號引發的間接作用。
該研究證實了在骨折預後期間還是需要時間級聯的Notch訊號，因此作者認為一味的抑制該訊號通路可能並不是促進骨骼再生的理想治療方案。
2012年發表的一篇歐洲人群的全基因組meta分析揭露了56個骨密度相關基因位點。隨後一項在2670例中國南方人群中展開的基因分析研究成功重複出了其中27個位點，提示了中國及歐洲人群存在相同的骨質疏鬆易感基因。
此外還發現MARK3與血漿AIP水平之間存在明顯的相互作用，當存在高水平血漿ALP情況下MARK3rs11623869位點對骨密度的影響將會更顯著，說明血漿ALP水平能夠修飾MARK3對骨密度的影響。
九、抗骨質疏鬆/預防骨折治療
Nakano等發表了一項特立帕肽注射(56.5mgqw)治療的抗骨質疏鬆的療效性報告。該隨機雙盲安慰劑對照研究於542例日本骨質疏鬆症患者中展開(65-95歲)。結果發現相較於對照組，治療組的椎體骨折發生率顯著降低(2.7％對13.2％，RRO.20)。
在75歲以下患者RR為0.06，75歲以上患者的RR為0.32。除此之外在既往已有1次或2次以上椎體骨折患者中，也能不同程度降低再次骨折的風險(RR分別為0.08和0.29，均P<0.01)，對於椎體3級骨折者RR為0.26。由此可見每週1次特立帕肽注射可顯著降低不同人群的椎體骨折風險，達到骨折預防的作用。
由於先前在大鼠毒理學研究中發現終生注射特立帕肽可造成劑量依賴性的骨肉瘤發生率增加。但在成人應用中，骨肉瘤的發生率為2.7例・百萬人-1・年-1。而美國第三次腫瘤登記註冊的26810例特立帕肽使用患者中，從2009年1月1日至2012年12月共發生1641例骨肉瘤病例。因此通過對前3年的資料評估，目前顯示該藥物與骨肉瘤無顯著關聯。
早在2003年新英格蘭雜誌發表了2篇研究，關於抗重吸收藥物與PTH聯合治療會削弱PTH對骨密度及重建標誌物的積極作用主要是因為PTH的合成代謝作用很大程度上是基於重塑(remodeling)而非構建(modeling)。因此雙膦酸鹽抑制重構會削弱PTH的療效。研究者認為這樣的聯合治療可能在降低骨折率方面無效或不及單藥治療。
但之後很多研究並沒有觀察到類似結果，因此該觀點受到挑戰和質疑。有研究比較了從雷洛昔芬或阿屈膦酸鹽治療12個月轉換為單獨特立帕肽注射治療或特立帕肽聯合雷洛昔芬或阿屈膦酸鹽治療18個月後的皮質骨含量及厚度，結果發現聯合治療的皮質骨含量較單藥治療更為顯著的改善，而皮質骨厚度無差異。由此可見聯合治療的療效並不劣於單藥治療，相關研究還需進一步展開。
可以相信在過去1年有關骨質疏鬆症及鈣磷代謝相關疾病領域進展廣泛而深入。本文重點關注了中國地區新的骨質疏鬆症流行病學資料，骨折評估及風險預測，骨骼與心血管疾病風險，肥胖、體重及慢性炎症對骨代謝的影響，骨骼與IGF及其結合球蛋白，Notch訊號通路的抑制對成骨細胞的影響以及合成代謝治療等方面的相關進展。
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