華法林是心臟外科手術後經常應用的一種很重要的藥物。這種藥物使用是否得當，與疾病的治療是否達到其最終目的（延長預期壽命，提高生活質量）有著極密切的關係。下面，就華法林的抗凝治療中常見的問題，基於我本人的知識和經驗，儘可能簡明扼要地用非專業用語來逐一解答。
什麼是華法林？
上世紀20年代，北美的畜牧場主發現有些牲畜會得一種出血性疾病。這種疾病似乎有流行性，患病的牲畜會因為小的外傷出血不止或內出血而死掉。後來人們發現，這種疾病和牲畜進食的青儲飼料中有黴變的三葉草有關。1929年，有人發現患病的牲畜出血不止是因為其凝血酶功能障礙。1940年，人們將這種物質提純，檢驗其化學結構並人工合成，命名為香豆素（Coumarin）。香豆素的分子結構與維生素K相似，它能夠與維生素K競爭，干擾後者在肝臟合成凝血因子過程中發揮作用。1948年，人們開始利用這類藥物作為滅鼠劑。1948年，華法林（Warfarin，化學名稱苄丙酮香豆素，為香豆素的衍生物）得以人工合成。此藥物於1954年得到美國聯邦食品及藥物管理局批准，用於人體。
1953年，蘇聯領導人斯大林病逝。根據其死亡前的出血症狀，美國情報機構認為，可能是貝利亞和赫魯曉夫用華法林毒死了斯大林。純的華法林是白色無味粉末，很適合用來下毒。1955年，美國總統艾森豪威爾患急性心肌梗死，也曾用此藥進行抗凝治療。
為什麼要進行華法林抗凝治療？
華法林具有抗凝作用，所以被用來防止人體內血栓的形成。
正常的情況下，血液在心臟及血管中通暢地、不停地流動著，血液接觸到的地方都被一層血管內皮細胞所覆蓋，不存在血液與血管外組織的直接接觸，不存在血液與異物的直接接觸，也不存在血流受阻或停滯。當這三個“不存在”中的任何一個出現時，凝血過程被啟用，血栓形成。心血管手術後，外來的異物直接接觸血液，受到創傷、失去血管內皮細胞覆蓋的組織暴露於血管腔內或心腔內，房顫或室壁瘤導致區域性血流緩慢甚至停滯，這些都會導致心臟或血管內血栓形成。另外，體質的原因或外科手術的刺激導致的血液高凝狀態也可以導致血栓形成。
目前常見的需要接受華法林治療的情況有：植入了人工心臟機械瓣膜，心房纖顫，深靜脈血栓，肺動脈栓塞，靜脈系統植入了人工血管（如全腔靜脈-肺動脈吻合術），周圍動脈植入人工血管，心肌梗死合併巨大室壁瘤有心室內血栓形成可能，抗磷脂抗體綜合徵。
在阜外醫院，應用華法林最多的是瓣膜手術後的病人。持續性房顫的病人。單純使用阿司匹林抗凝，其效果不如使用華法林。如果病人同時裝有人工心臟瓣膜，無論是否為生物瓣，均應該使用華法林抗凝。
如何檢查華法林治療的強度？
從華法林的歷史就可以看出，其抗凝治療是一把雙刃劍，用好了，可以有效地防止血栓形成，用得不好，或者血栓依然形成，或者引發致命性的出血。華法林的抗凝強度是可以檢測的，這個指標被稱為凝血酶原時間（Prothrombin Time, 簡稱PT）。實驗室報告PT有3種方式：凝血酶原時間，單位為秒；凝血酶原活動度 (Prothrombin Time Activity Percentage, 簡稱PTA)，單位為百分比；國際標準化比率 (International Normalized Ratio, 簡稱INR)。在心臟外科手術後預防血栓發生的抗凝治療中，現在都參考INR，它可以消除不同批次檢驗試劑在活性上的的差異。這個化驗不復雜，是醫院的基本臨床檢驗之一，只要可以做手術的醫院，都應該可以進行這個化驗。至於化驗值是否準確，就不好評價了。一般來說，一個醫院，每天這個化驗進行的數量越多，化驗室技術員的操作就應該越規範，經驗也越多，化驗值的誤差就越小。這個化驗抽血前不用空腹，進食對檢驗結果沒有影響。
我的抗凝值應該在多少就合適？
這是一個幾乎所有服用華法林的病人都會提出的問題。答案：因人而異。抗凝治療的標準只有一個，即在保證不發生血栓形成的前提下，儘量減小出血的風險。不同的病人，血栓形成的可能性是不一樣的。使用機械人工心臟瓣膜的病人，其發生血栓的可能性大於無瓣膜疾病的單純房顫病人；二尖瓣位機械瓣血栓發生率較主動脈瓣位高。不同的病人，其發生血栓和出血時的抗凝程度也可能是不同的。相對於白人和黑人，亞洲人種在抗凝程度較低時不易發生血栓，在抗凝程度稍高時卻容易發生出血。因此，合適的抗凝值首先要看抗凝治療的物件。
美國心臟病協會在其瓣膜疾病的外科治療指南中建議，主動脈瓣位使用雙葉瓣或Medtronic-Hall傾碟瓣的病人，其INR應保持在2.0-3.0；使用其他傾碟瓣或球籠瓣（老式瓣膜，國內早已不用）的病人，其INR應保持在2.5-3.5。所有二尖瓣位使用機械瓣的病人，無論瓣膜種類，INR應保持在2.5-3.5。主動脈瓣位使用機械瓣的病人，如果有高危因素，如有血栓史、房顫、高凝狀態或左心室功能不良等，INR亦應達2.5-3.5。
國內的情況不同。醫生髮現，當使用上述標準時，病人出血併發症的發生率很高，而略低於上述標準時，血栓的發生率並無上升；中國人抗凝治療的併發症中，出血多於血栓形成。日本和臺灣醫生也發現了他們本地區病人（與中國人同種族）按照美國心臟病協會的建議值進行抗凝治療時，出血的發生率明顯升高。
基於我個人的知識及經驗，對心臟外科相關病人的華法林抗凝治療建議如下：除了有明顯白人特徵的新疆少數民族（如哈薩克族，維吾爾族等）的病人外，使用人工機械瓣的中國人，如果為單純主動脈瓣，INR應該保持在1.8-2.3；如果是單純二尖瓣或主動脈瓣加二尖瓣，INR應該保持在1.8-2.5；如果有三尖瓣人工機械瓣，INR應該保持在2.0-2.5。病人使用生物瓣但合併房顫，或者無瓣膜病單純房顫，其INR應該保持在1.8-2.3。沒有房顫的病人，使用生物瓣，或者在二尖瓣、三尖瓣位植入瓣膜成形環，手術後半年內必須進行華法林抗凝治療，INR應該保持在1.5-2.0。接受全腔-肺動脈吻合手術的病人，手術後頭三個月應該進行華法林抗凝治療，INR應該保持在1.8-2.3。新疆少數民族、白人及黑人病人，抗凝治療標準應參照美國心臟病協會的相關指南。
目前國外有這樣的網站 (如www.warfarindosing.org)，可以幫助病人計算華法林的劑量。當然，它依賴的大量統計資料來自歐美國家，計算出的結果也是以他們的抗凝強度為指標，不適應於我們中國人。但是，從這個網上計算器上，你可以看出在華法林的劑量計算上哪些因素應該考慮進去，每個因素的權重有多大。我們自己也應該有中國人的類似的東西，但現在還沒有。這些都是我們醫務工作者應該努力去做的。
病人應該如何自己進行抗凝治療？
需要接受華法林抗凝治療的病人，在手術後拔除氣管插管可以飲水後就開始口服華法林，首劑5-6 mg。從此開始至出院，病人在術後恢復期間，每天都會被抽血，檢查INR，由醫生根據每天的檢查結果調整華法林用量，以求儘早達到預期的抗凝強度，並在病人出院前使其華法林劑量達到一個相對穩定的水平。這一階段的INR值和每日的華法林劑量都記錄在一張抗凝治療記錄單上。在病人出院時，這張記錄單會給病人，做為其日後抗凝治療的重要參考資料。所以，出院時別忘了拿這張記錄單。
出院後，病人就需要根據出院前一兩天的華法林劑量開始自己服藥。我們建議病人每天固定在晚上服藥。這樣做有兩個好處。一是去醫院檢查INR都是在上午，拿到結果可能就到中午了，有問題的話可能還要找醫生諮詢，有可能最後決定服藥劑量已經到下午了。如果早晨或上午服藥，劑量不合適，但已經服用，只能第二天再調整了，不方便。二是固定時間服藥，長此以往，養成習慣，不會漏服。
在醫院時，每天檢查INR。出院時，病房醫生會給病人開3張化驗單。這3張化驗單是為了方便病人術後複查。病人也可以到醫院的簡易門診開化驗單。出院後，一般2-3天化驗一次。出院時的那張抗凝記錄單這時就應該起作用了。病人應該將每日的華法林服用劑量和每次INR的結果對應地記錄於那張抗凝記錄單上。如果INR值在合適的範圍，就維持目前劑量，超出範圍，就需要調整藥物。一般情況下，華法林的增減在1/4片，需要每天增減半片或一片的情況很少。一個很重要的劑量調整技巧是注意INR的變化趨勢。如果化驗值持續上升或下降，雖然還在所需要的範圍，但還是應該調整劑量。如果INR值大於3.0，必須當天停藥，第二天繼續化驗。化驗的一個原則是：如果INR值與目標值相差較多，一定要其後的日子每天化驗，直至你的INR化驗值進入要求的抗凝強度。有一點需要強調，化驗單上的“正常範圍”（一般是0.8-1.2）是沒有服用抗凝藥物的正常人群化驗值，不是服藥後的正常值。服藥後應該達到的抗凝強度（我上面已經講得很清楚了）才是服用病人的“正常值”。
外地病人出院後，在醫院附近居住一週左右，一般經過3次化驗，INR值穩定了，華法林劑量大致固定了，抗凝治療和驗血的方法基本掌握了，不需要再諮詢手術或病房醫生了，就可以放心返回家鄉了。回到家後，一般需要每週化驗一次，如果經過一個月，化驗值穩定，華法林劑量也不需太大變化，就可以每兩星期化驗一次。如果延長化驗間隔時間後，INR值和華法林劑量仍然穩定，就可以每月化驗一次。我們鄭重建議病人每月化驗一次，對那些半年甚至一年才化驗一次的病人持強烈的批評態度。那樣做是對生命不負責任，無論這個生命屬於誰。
目前國內市售商品華法林有三種。使用最廣泛的是國產華法林，白色糖衣片劑，每片2.5 mg。它的優點是來源穩定，價格低廉（每盒80片，20元），缺點是準確分割困難，藥物均一度稍差。第二種是進口的芬蘭Orion公司生產的華法林 (Warfarin) 。這個品牌有多種劑量的片劑，中國市場上目前銷售的是藍色的3 mg片劑。此藥的優點是容易被準確分割，藥物的均一性好，缺點是來源不穩定，國內很多城市無法買到，價格略高（每盒100片，50元）。第三種是美國生產的可邁丁（Coumadin）。此藥的優點是從每片1 mg到每片10 mg共有9種劑型，且顏色不同，易於區分及調整劑量。缺點是價格昂貴，國內極少有售。如果病人服用某一種華法林，最好不要輕易更換。換藥可能導致抗凝強度出現大的變化，臨床上由於換藥導致的抗凝併發症並不罕見。如果必須更換，在換藥後的一至兩週內要每日化驗INR，直至化驗值達到治療範圍，華法林劑量穩定。
華法林漏服了怎麼辦？
不要緊。只要在第二天把漏服的華法林和當天的常規劑量一起服用即可。當然如果漏服數天，就必須按照停藥後重新開始服藥處理，除了適當加大前幾天的劑量外，最重要的是立即複查INR，並在其後的幾天內每天覆查，直至INR達到適當範圍。其實，買個分藥盒，上面標好星期一至星期天，把一週的華法林分好，每天服藥時檢查前一天的盒子內是否有剩藥，就不會漏服了。
華法林過量怎麼辦？
華法林過量的症狀是各種各樣的出血表現。有出血的症狀，如傷口出血不止、吐血、柏油便、肌肉血腫、面板下青紫、偏癱或昏迷等，不論INR值是多少，都應該立即就醫。處理華法林過量是醫生的事，病人或家屬要做的就是告知醫生該病人華法林治療的目的及近期服藥的情況。一般情況下，若INR在4.0以下，如果沒有出血，只要停藥並每天檢測INR就可以了。同時，靜脈注射維生素K1可以中和華法林的抗凝作用。需要記住的是，使用的維生素K1劑量越大，病人體內儲存的維生素K1就越多，再次抗凝治療達到治療強度的難度就越大，而出血控制後病人是需要抗凝的。一般建議維生素K1的劑量不要超過10 mg。
哪些因素會改變華法林的抗凝效果？
首先，藥量的多少受病人身高體重的影響。若要保持同樣的抗凝強度，體重大的病人，所需要的華法林維持劑量一般要比體重小的病人多。有些病人手術後，心臟功能改善，食慾增加，消耗減少，在手術後一兩個月內開始體重逐漸增加，血漿白蛋白濃度也明顯上升，這時候一定要注意檢查INR，調整由於體重增加而需要增加的華法林劑量。
第二個主要的影響因素是人體華法林代謝上存在的體質上的差異，說的白一點，就是人對華法林的敏感性不同。上面我們講到，白人與我們黃種人在華法林抗凝強度上有較大的差異。在華法林的藥物作用中有兩個重要的酶 (VKORC1和CYP29C)，不同的基因型別和型別組合，會導致病人對華法林的敏感性和代謝速度存在明顯的差異，繼而造成病人在華法林維持劑量和目標抗凝強度上的差異。目前阜外醫院已經小範圍地開展了病人有關基因型的檢測，這將為事先篩選那些對華法林極度敏感和不敏感的病人提供非常大的幫助。
食物可以對華法林抗凝治療效果產生影響。在降低華法林抗凝作用方面，食物主要通過其中含有的維生素K發生作用。人體的維生素K來源有兩部分，主要的是食物來源（葉綠醌），次要的是人體腸道內細菌產生（甲萘醌）。大量進食富含維生素K的食物肯定會影響做為維生素K拮抗劑的華法林的藥效。我在這裡沒有列出那些富含維生素K的食物，因為在日常生活中，這些食物不可避免，每天都在食用，你的華法林維持劑量中已經包括了這些維生素K的劑量了。問題的關鍵是保持食物種類的恆定，不能這一段時間大量進食水果蔬菜，過一段又天天大魚大肉。綠色蔬菜和一般水果人們每天都在食用，但是對於我們不經常食用的水果和蔬菜就要小心了。紫菜、人蔘、鱷梨（大量食用）會減弱華法林的抗凝效果。臨床工作中，我們最常遇到的不是因為食物出的問題，而是使用做為補品的含有維生素K的複合維生素製劑（善存、施爾康等）導致的問題。病人手術後，親戚、朋友、家人們認為手術傷了身子，需要補補，饋贈的禮品或有意購買的補品中往往有這些東西。服用這些製劑後，病人的華法林用量很大，而停用後INR迅速上升至危險水平。另外，芒果、魚油、葡萄柚、蔓越橘（小紅莓）、丹蔘、龜苓膏、葫蘆巴籽可以增強華法林的抗凝作用。
影響華法林抗凝效果的藥物有不少，其機理比較複雜。為了簡單起見，我們把這些藥物分成兩類。一類是可以增強華法林抗凝作用的藥物，其中最常見的是對乙醯氨基酚，包括百服寧、泰諾林等，是常用的減輕感冒症狀的藥物，很多感冒藥中都含有此類成分。所以，服用華法林的病人，在感冒應時慎用這些藥物或含有此類成分的複方製劑。阿司匹林是心臟病人常用的藥物，它可以增強華法林的抗凝作用（一是其抗血小板聚集的作用與華法林的抗凝作用疊加，二是它在血液中與華法林競爭血漿蛋白結合，提高了華法林的遊離度，間接增大了華法林的劑量）。如果阿司匹林與華法林同時服用，建議病人恆定阿司匹林的劑量，在同服開始時注意檢測INR，直至其穩定。廣譜抗生素可以增強華法林的抗凝作用。除了影響華法林的代謝等因素外，抗生素可以抑制腸道菌群，減少腸道細菌產生的維生素K，減少人體維生素K的來源。常用的心血管藥物中，地爾硫卓（合心爽）、乙胺碘呋酮（可達龍）和他汀類降脂藥會增加華法林的抗凝效果。抗黴菌藥物氟康唑（大扶康）也可以增強華法林的抗凝作用。第二類可以減弱華法林抗凝作用的藥物比較少，除了含有維生素K的製劑外，常用的有利巴韋林，利福平，消膽胺，卡馬西平，巴比妥類和美沙拉嗪。總之，服用其他藥物前應該仔細閱讀其說明書，如果需要，就應在用藥過程中反覆檢測INR，避免藥物相互作用帶來的未被察覺的抗凝強度的變化。
65歲以上，特別是75歲以上的老年人，凝血功能下降，血管脆性及通透性增加，有些還合併腦血管病變（如腦血管澱粉樣變）。這樣的病人很容易發生腦出血，抗凝治療時一定要謹慎。以色列前總理沙龍，患有腦血管病變同時抗凝過度，發生大量腦出血，經全力救治，雖然存活，但大腦失去正常功能。
瓣膜替換的病人，術後抗凝治療中，開始的兩年，特別是開始的第一年容易發生抗凝治療併發症，出現血栓或出血。病人手術後早期，心臟內的異物表面尚無纖維蛋白沉著，沒有覆蓋血管內皮細胞，可以引發凝血反應的裸露異物面積比較大。病人開始自己檢測抗凝治療，經驗不足，不能及時發現問題，調整華法林劑量。所以，手術後早期，病人一定要多化驗，注意調整華法林劑量，沒有把握時一定多諮詢有抗凝治療經驗的醫生。
華法林抗凝治療中，身體其他部位需要手術時怎麼辦？
在華法林抗凝治療時，如果病人需要接受外科手術，是一個相對麻煩一些的問題，因為抗凝治療可能導致手術部位出血增多。解決辦法是在手術前停用華法林數日，同時用肝素替代治療。因為肝素的半衰期很短，手術前停用肝素後，病人凝血功能即完全正常，消除了手術後出血的風險。但是，這樣做的風險在於會使病人有一個沒有華法林抗凝治療的時期，而肝素的抗凝效果不能完全代替華法林。因此，手術前一定要仔細評估，是手術後出血給病人帶來的危險大，還是無華法林抗凝給病人帶來的危險大。
各個部位的手術，對術後出血的容許程度是不一樣的，同時，術後止血的難易程度也是不同的。例如拔牙，這個手術創面小，手術部位顯露好，可以進行有效的壓迫止血，即使術後出血稍微多些，也不會有太大的問題。而顱內手術就不同了。腦組織血管豐富，手術野顯露差，止血相對困難，如果手術後手術部位仍有出血，會導致顱內血腫，壓迫腦組織。因此，對於拔牙、面板、手指等部位的小手術（特別是門診手術），根本無需進行肝素替代治療，而對顱腦、脊柱等關鍵部位的手術就必須慎重。
如果進行肝素替代治療，第一重要的是從停用華法林開始一直到手術後服用華法林使抗凝強度達到要求這一段時間內，每天檢查INR。一般在手術前4-5天停用華法林，這段時間經皮下注射低分子肝素5,000單位，12小時一次，手術前12小時停用肝素。手術後傷口出血停止後，立即開始應用低分子肝素，劑量及方法同前，同時開始服用華法林，至INR達到規定的抗凝強度後停用肝素。如果病人系血栓高危，低分子肝素的用量可增為100 U/Kg體重。停服華法林後，INR達到1.2以下凝血功能就正常。如果是急診手術，可以在手術前儘早靜脈注射維生素K1，INR值可以在12-24小時內達到正常範圍。合適的維生素K1的劑量是可以迅速降低INR值至正常範圍，同時又不會對術後的華法林抗凝造成抵抗（如果病人體內有過多的維生素K，服用華法林後INR值不會馬上上升）的。手術中止血應該非常仔細。臨床工作中，我們經常有一些病人由於人工機械瓣膜功能障礙接受急診手術，術前沒有停用華法林，手術系二次手術，需要鋸開胸骨，組織粘連嚴重，創面大。但是，只要止血徹底，術後出血並不比一般常規第一次手術嚴重。而有些出血多的病人，以為是華法林抗凝所致，但再次開胸後發現有容易手術止血的活躍出血點。
華法林劑量個體差異大，治療窗窄，與其他藥物的相互作用複雜，天然食物對其抗凝作用有影響，長時間用得很合適，保持理想的抗凝強度的確不容易。要記住，服用華法林，很重要的一條就是在沒有把握的情況下，不要憑著僥倖心理盲目服藥，一定要去醫院檢測INR。瞎子走夜路，危險啊！
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