椎間盤退變的生物治療包括很多種不同的治療方法。廣義上來說，治療方法包括細胞、基質、分子的應用，這章主要講一下分子療法。治療分子囊括了全部的有療效分子而不只是經典的“生長因子”。這個命名法很重要，因為生長因子是由於它對細胞有絲分裂的作用來命名的，然而有效的治療分子的治療效果並不都是通過影響細胞複製來達到的。治療分子可以分為抗代謝物質、促細胞分裂因子、軟骨成形原、細胞內調節分子。本章考查了主要文獻並定義了每一個分類。
瞭解椎間盤退變的過程對理解分子治療有很大幫助。椎間盤退變過程包括髓核基質中蛋白多糖、水、II型膠原的丟失。基質中一些所不確定的變化，如高分子蛋白多糖和其它的變化很難定量。 纖維環的變化有環狀板層的紊亂和膠原基質的缺陷。一般，這些基質變化需要很多年，主要是合成與分解失衡引起。分子治療的目的就是通過平衡合成與分解來阻止椎間盤細胞外基質的變化。以下是具體的分類。
一、抗代謝作用
基質丟失是合成與分解的平衡，所以可以通過增加合成或減少分解來增加椎間盤細胞外基質。一種方法是通過抑制分解酶活性阻止基質丟失，細胞外基質中有很多分解代謝酶，其中基質金屬蛋白酶(MMPs)是最重要的一類，它在細胞外基質分子的迴圈和椎間盤退變中發揮重要作用。變性椎間盤的MMPs水平明顯增高，這也證明了這個假說。在細胞外基質中，MMP的抑制劑主要是基質金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）。Wallach通過體外腺病毒基因轉導途徑，測試這些抗分解代謝分子（TIMP-1）能否增加基質中蛋白多糖的含量。他發現TIMP-1在椎間盤細胞中表達確實能增加蛋白多糖的含量，同時通過測量可知蛋白多糖的合成率也增加了。另一個有效的分子是CPA-926，它是七葉亭的前體，但卻有更好的藥代動力學特性。CPA-926具有抗炎抗腫瘤和阻止骨性關節炎中軟骨的退變功能。Okuma通過給椎間盤退變的兔子口服CPA-926，證明了它可以阻止或延遲椎間盤高度退變的開始，並且找到了椎間盤退變的組織學證據。
在合成與分解平衡的情況下，基質的代謝率也很重要。例如，年輕人椎間盤代謝率明顯高於老年人，這也可以引起基質成分的變化，如退化的聚集蛋白多糖和新合成的聚集蛋白多糖（來自軟骨）。總代謝率也可以影響椎間盤細胞的營養需要。細胞因子，如IL-1和TNF-a，在椎間盤代謝中都有重要的作用。但是，一些分子，如IL-1Ra和infliximab可以分別阻斷IL-1和TNF-a的作用，在治療上也是有用的。對抗代謝分子的進一步研究也許會有更多的發現。
二、促細胞分裂因子
促細胞分裂因子是能增加細胞有絲分裂率的一類分子，它們組成了真正的生長因子，因此，我們可以從軟骨形成分子中區分出促分裂生長因子，促分裂生長因子包括胰島素樣生長因子（IGF-1）、表皮生長因子（EGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）。Thompson通過對成年狗椎間盤細胞體外試驗證明了促分裂生長因子可以增加細胞的有絲分裂率和蛋白多糖合成率，一般，EGF有更高的效用。老鼠椎間盤內IGF-1水平隨年齡增長而降低了，因此研究者認為通過增加老年椎間盤內IGF-1就可以增加基質的合成。Walsh通過生長因子對老鼠尾椎間盤壓迫的退變模型體內試驗的結果與Thompson的體外試驗結果相一致，都證明了IGF-1有輕微的效用，而FGF則基本沒有作用。其它的生長因子可能通過相同或不同的機制也能阻止椎間盤細胞的凋亡。Gruber證明了椎間盤細胞在體外低血清環境中會凋亡，但是IGF-1或PDGF的加入可以降低凋亡率。IGF-1有促合成作用，但也有促分解的作用。在組織培養試驗中，IGF-1降低了TIMP-2的水平，所以說它對椎間盤基質代謝有雙重的作用
三、軟骨細胞成形素
軟骨細胞成形素是一類具有促細胞分裂能力但又以增加軟骨細胞特異表型為主要特徵的細胞因子，這些特異軟骨細胞特性是由II型膠原、Sox9基因、聚集蛋白多糖、硫酸化氨基葡聚糖決定的。對軟骨細胞成形素的研究大部分都是關於轉化生長因子（TGF-b）、成骨蛋白（BMPs）、生長分化因子（GDFs）。軟骨細胞成形素引起人們的重視是由於它能使正常椎間盤細胞的纖維表型逆轉化為軟骨細胞表型。這些分子是通過自分泌、旁分泌、內分泌方式發揮作用，它們能夠通過彌散和作用於不同的細胞發揮巨大作用。原型軟骨細胞成形素的活性決定於相關細胞的細胞外表面受體和有活性的細胞內資訊傳遞系統，而椎間盤細胞能夠表達TGF、BMP分子和受體，並且表達水平隨椎間盤的老化而有所改變。
TGF-b1是最早發現的椎間盤成形素分子。Thompson報道、TGF-b1不僅是一個絲裂原還是一個能夠增加細胞蛋白多糖合成的促合成代謝分子，並且它增加蛋白多糖合成的能力優於EGF、IGF-1、PDGF、FGF等生長因子。後來，Nishida證明了攜帶TGF-b1基因的腺病毒載體可以直接注入具有免疫力的兔子的椎間盤並且可以表達TGF-b1而增加了蛋白多糖合成率。人退變椎間盤細胞的體外試驗也證明了TGF-b1能夠增加蛋白多糖和膠原的合成率，這也說明了變性的椎間盤細胞對TGF-b1仍有敏感性。大鼠尾椎間盤細胞的體外試驗證明了TGF-b1對內層纖維環細胞有增殖作用，但它對椎間盤的高度沒有明顯的改變。雖然TGF-b1具有這種功效，但它在人活體椎間盤中的作用仍未被證實。
BMP-2是另一個原型軟骨細胞成形素。Hutton報道了重組人BMP-2可以增加老鼠椎間盤細胞蛋白多糖合成並且明顯增加了椎間盤細胞的軟骨細胞表型，還有聚集蛋白聚糖和II型膠原的基因表達也增多了，但I型膠原卻沒有明顯變化。Kim報道了BMP-2能夠部分的逆轉尼古丁對椎間盤細胞蛋白多糖合成的抑制作用，因為我們都知道BMP-2在骨形成過程中能夠促進成骨細胞的終末分化，但BMP-2是否也能促進椎間盤細胞的分化，還有待證實，人體椎間盤細胞體外試驗證明了BMP-2能夠增加軟骨細胞基因的表達但對成骨細胞基因卻沒有作用。在脊柱手術中選擇性的應用了體外椎間盤細胞的基因療法進一步證明了BMP-2的促合成代謝作用。至今，仍沒有關於BMP-2對人活體退變椎間盤作用的研究，這正是人們研究的熱點。
BMP-7（又稱為成骨蛋白OP-1）也是一種椎間盤細胞成形素。Masuda報道了兔子纖維環和髓核來源的椎間盤細胞在體外的生長同BMP-7是一種劑量依賴的關係。在BMP-7的作用下，椎間盤細胞的蛋白多糖合成與軟骨細胞基因聚集蛋白聚糖和II型膠原都增加了。Takegami證明了大鼠椎間盤細胞在加入炎性因子IL-1的藻酸鹽環境中生長會使藻酸鹽中的蛋白多糖和膠原丟失，而在加入了200mg/ml BMP-7後培養基中的蛋白多糖和膠原甚至比沒有IL-1的對照組都增多了。Zhang報道了在BMP-7的作用下，體外培養的三部分牛椎間盤細胞（分別來自纖維環外帶、內帶和髓核）的增殖都增加了。但是，只有纖維環外帶和髓核的細胞的蛋白多糖合成率增加了。在兔子椎間盤退變模型應用BMP-7的試驗已經開始， 這些試驗都表明了椎間盤內直接注射BMP-7能增加兔子椎間盤高度和蛋白多糖水平。試驗資料也表明了椎間盤內注射BMP-7對大鼠的退變椎間盤也有效用。
BMP-13又稱為生長分化因子（GDF-6）或軟骨衍生形態發生蛋白-2（CDMP-2）。雖然BMP-13屬於BMP家族，但它的氨基酸序列與BMP-2只有50％的同源性。軟骨細胞系試驗表明了BMP-13確實能增加蛋白多糖合成率和軟骨細胞表型，但它的效用遠遠低於BMP-2。雖然BMP-13與BMP-2在蛋白多糖合成和軟骨細胞基因表達時沒有協同作用，但二者共同作用的效果卻是累加的。BMP-13不像BMP-2、BMP-7那樣是一個可以大量生產的重組蛋白，因而需要大量BMP-13的研究很難完成。
GDF-5又稱為CDMP-1，在胚胎形成過程中，它主要集中在前軟骨間質中，並且遍佈於發育長骨的軟骨核心中。Walsh對比了GDF-5、TGF-b1、IGF-1、FGF對老鼠尾椎間盤退變模型的作用，同生理鹽水對照組相比，GDF-5是唯一增加椎間盤高度的分子。另外，在組織切片上還可以看到纖維環內中帶和移行帶區細胞的增殖。然而，反覆的注射易產生炎症反應，作者認為是由於注射損傷而不是GDF-5。因為即使在生理鹽水對照組中也產生了同樣的炎症反應。Wang利用基因療法證明了腺病毒轉導GDF-5能夠促進體外培養椎間盤細胞的生長。GDF-5正被商業發展用於脊柱融合，但是，仍需大量重組蛋白用於臨床試驗的研究。
Link N是連線蛋白的一個氨基末端片斷，Mwale證明了連線蛋白對椎間盤細胞有刺啟用性。Pellet culture試驗表明了Link N能夠增加蛋白多糖的合成但並不增加細胞的數量，II型膠原在髓核來源的細胞中增加了113％，在纖維環來源的細胞中增加了25％。Link N誘導軟骨細胞重要標記物（II型膠原）的特異性上調節但並不增加細胞數量的機制仍不清楚。然而這些發現已經可以說明Link N也是一種促 軟骨形成的成形素。
四、細胞內調節分子
細胞內調節分子是一類特殊的分子，不通過跨膜受體發揮作用。它既不是細胞因子也不是生長因子，但它們與那些早期討論的分泌型分子有相同的作用。這些分子一般控制細胞分化的一個或多個方向。例如，SMADs是調節BMP-R的一類細胞內分子。儘管仍沒有關於SMADs對椎間盤細胞作用的任何文章，但是人們都推測它也能像BMP-2一樣對椎間盤細胞產生增加蛋白多糖和II型膠原合成的作用。
Sox9基因是一種對II型膠原mRNA轉錄具有正調節作用的軟骨細胞標記物。Paul證明了腺病毒轉導Sox9基因可以增加體外椎間盤細胞的Sox9表達和II型膠原的合成。當注射入體內時，攜帶Sox9的腺病毒可以阻止兔子椎間盤纖維環模型的退行性變化。退變椎間盤模型是用27號穿刺針，它對椎間盤的損害很小因此產生很小的變性。這個體內試驗最主要的發現是Sox-9治療的椎間盤與對照組相比有更多的類軟骨細胞表型，然而，這份報告並沒有列出它對椎間盤基質作用的定量資料和體內試驗的組成。
礦化蛋白（LMP-1）是由於它對骨形成和成骨細胞分化的促進作用而被發現的一類細胞內分子。Yoon發現在椎間盤細胞中，LMP-1不僅在單層培養中而且在長時間（3周）藻酸鹽培養試驗中都上調了BMP-2、BMP-7、蛋白多糖的產生。還發現蛋白多糖的上調可以被一種特異性BMP抑制劑所阻斷。Yoon證明了LMP-1的作用機制是依賴BMP的。隨後的兔子椎間盤的體內試驗表明了小劑量轉導LMP-1的腺病毒可以增加椎間盤組織BMP-2、BMP-7和蛋白多糖的mRNA水平。因為LMP-1能刺激BMP-2和BMP-7形成異二聚體，它的作用效果20倍於同二聚體。據此推測在誘導超強BMP作用下，可以通過減少腺病毒的劑量來達到降低腺病毒基因治療的危險性。
五、總結
用於椎間盤退變的分子已經不只是經典的生長因子，至少有4類對椎間盤有修復作用的分子。有抗代謝物質、促細胞分裂因子、軟骨細胞源性成形素、細胞內調節分子。儘管只有一些體外試驗資料和很少的動物體內椎間盤退變模型試驗結果，但是，當前的篩選試驗就要結束，在不久的將來，，動物椎間盤退變模型的研究將先於人體的研究而開始。
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