《ACC/AHA 成人慢性心力衰竭診斷治療指南》建議大多數心衰患者需常規應用3 類藥物:血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)和β- 受體阻滯劑治療心衰。因為蒽環類藥物引起的心衰/ 心肌病伴有快速性心律失常,在治療蒽環類藥物引起的心衰中,臨床上通常使用β- 受體阻滯劑對症治療。然而,對於癌症化療患者的心臟毒性的預防通常被臨床腫瘤醫生所忽視。
減少蒽環類藥物心臟毒性的策略包括:心臟毒性藥物治療前,充分評估心臟毒性的風險。調整用藥劑量或方案,加強監測心功能,採用其他劑型(如脂質體劑型)等。循證醫學顯示:右丙亞胺(DEX) 是唯一可以有效預防蒽環類藥物導致心臟毒性的藥物,目前已在美國、歐盟等臨床上廣泛應用。
(1)首次使用蒽環類藥物前就應用右丙亞胺,以有效預防蒽環類藥物心臟毒性目前被研究證實和權威指南推薦用於心臟毒性保護的藥物是右丙亞胺(DEX),可有效預防蒽環類藥物亞臨床心臟毒性的發生。
DEX 是螯合劑EDTA 的類似物,容易穿透細胞膜並在細胞內發生酶催化和非酶催化水解反應,終產物與一些中間體均有鐵螯合作用,不僅可以與遊離態鐵離子螯合,而且可以從 Fe3+- 蒽環類螯合物中奪取 Fe3+,從而抑制Fe3+- 蒽環類螯合物誘導的自由基的產生,進而抑制蒽環類藥物的心臟毒性。另外,近期一項研究還顯示DEX 在無鐵無酶的情況下,本身就具有清除自由基(超氧陰離子自由基、羥基自由基等)、抗氧化的作用。
多中心隨機對照臨床研究顯示DEX 對接受蒽環類藥物化療的乳腺癌患者具有顯著的心臟保護作用,且不影響蒽環類藥物的抗腫瘤療效。2004 年發表於《新英格蘭醫學雜誌》的研究也證實右丙亞胺可以預防急性淋巴細胞白血病(ALL)患者使用多柔比星所致的心肌損傷。
國內多中心Ⅱ期臨床試驗也證實右丙亞胺與多柔比星聯合治療乳腺癌、淋巴瘤時,對由多柔比星引起的心臟毒性保護作用明顯。《ACC/AHA成人慢性心力衰竭診斷治療指南》中指出右丙亞胺對接受蒽環類藥物化療的患者具有心臟保護作用。另外,2010 年《非霍奇金淋巴瘤NCCN 指南》和《老年腫瘤NCCN 指南》中都明確指出如果治療使用蒽環類藥物應當密切監測心功能,可加用右丙亞胺作為心臟保護劑。
有效預防蒽環類藥物導致的心臟毒性,應在第1 次使用蒽環類藥物前就聯合應用右丙亞胺,右丙亞胺與蒽環的劑量比為10~20:1(推薦DEX:ADM=20:1,D E X : D N R = 2 0 : 1 ,D E X : E P I = 1 0 : 1 ,DEX:MIT=50:1)。右丙亞胺用專用溶媒乳酸鈉配置後,再用0.9% 氯化鈉或5% 葡萄糖注射液稀釋至200ml,快速靜脈輸注,30 分鐘內滴完,滴完後即刻給予蒽環類藥物。
其他的心臟保護劑,包括輔酶Q10、左卡尼汀等,也許具有心臟保護效果但他們阻止心肌病的機制和能力尚需進一步探討。最新的Meta 分析顯示輔酶Q10、左卡尼汀、N- 乙醯半胱氨酸、維生素C、維生素E 等都沒有明顯的蒽環類化療心臟保護作用,而DEX 可以使患者明顯獲益,心衰的發生率明顯降低。
(2)減少蒽環類藥物心臟毒性的其他措施
蒽環類藥物的慢性及遲發性心臟毒性與其累積劑量相關,因此限制蒽環類藥物的累積劑量可以降低其心臟毒性的發生率。通過持續靜脈滴注蒽環類藥物而不是彈丸式注射也可以降低蒽環類藥物的心臟毒性,機制是通過降低藥物的峰濃度。然而,在一個隨機試驗中發現48 小時的持續輸注並不能獲得比靜脈彈丸式注射(1小時注射)更好的心臟保護效果。
因此改變給藥方法是否能很好地預防蒽環心臟毒性仍需深入地研究。另外,使用脂質體蒽環類藥物可減少蒽環類藥物心臟毒性的發生率。聚乙二醇脂質體多柔比星,因不會被巨噬細胞和單核細胞所吞噬故具有更長的半衰期,其在心肌的藥物分佈濃度減低,降低了毒素在心肌細胞內累積的趨勢,因此相較於傳統的多柔比星,其心臟毒性降低,提高了安全性。
蒽環類藥物是有效的抗腫瘤藥物,但其導致的嚴重的心臟毒性影響了其在臨床上的廣泛應用。蒽環類藥物的心臟毒性,除了患者和藥物本身因素,也與臨床重視不夠有關。美國心臟協會(AHA)推薦,蒽環類藥物治療時,要密切監測心功能,LVEF 降低超過10% 時,建議選擇更靈敏的方法進行監測,例如,動態監測肌鈣蛋白等。
監測、防治由化療所致的心臟毒性,需要腫瘤科和心血管醫生的密切合作,迫切需要制定化療患者心臟毒性的監測規範或防治指南。應客觀認識蒽環類藥物化療的利與弊,預防心臟毒性。治療前應充分評估治療的獲益及潛在風險,全面瞭解患者的器官功能、腫瘤情況,瞭解藥物的作用機制、代謝及相互作用、毒副反應,並與患者充分溝通,從而權衡利弊,儘量降低心衰的風險。治療期間及治療後應密切監測心功能,及早預防蒽環心臟毒性。
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