一、概述
肺動脈高壓屬於肺高血壓，是PH中的第一大類，指在特定情況下肺動脈壓力升高超過正常範圍、肺血管阻力進行性增高的一種病理生理狀態，最終表現為右心衰竭。PAH的定義為海平面條件下，肺動脈壓在靜息時高於25mmHg，或者運動時>30mmHg，同時肺毛細血管楔壓應該<15mmHg。
許多因素參與了PAH的病理生理過程，包括血管收縮、肺血管增生和重構以及血栓形成等。其中，分子水平研究表明內皮功能障礙再到關鍵作用。血管擴張因子生成減少和收縮物質的表達增多不僅導致血管持續收縮，而且促進了肺血管平滑肌增殖和肺血管重塑。現在認為三種訊號傳導通路在PAH血管活性物質的失衡中具有重要的作用。
(1)前列環素途徑;
(2)一氧化氮(NO)途徑;
(3)內皮素-1途徑。以上訊號傳導通路為各種特異性藥物治療提供了靶點。圖肺動脈高壓的治療靶點。
PAH病因複雜，臨床醫生認識不足，其誤診率一直較高，治療方面也比較困難，預後很差。近年來，PAH研究進展飛速，但是如果不經治療，根據美國國立衛生院的統計資料表明，一般從診斷特發性肺動脈高壓後，患者的中位生存率為2~3年。現有的治療方法都無法治癒這種嚴重疾病，但靶向治療的進展有助於改善症狀，改善患者生活質量，在一定程度上延長壽命:經過治療後患者的五年生存率可>50％。
二、PAH的靶向治療
既往的PAH的傳統治療包括吸氧、利尿劑、鈣離子拮抗劑、抗凝治療、洋地黃治療等，大多吳大規模的隨機對照臨床試驗的驗證，且存在某些臨床誤區。
治療PAH的新型靶向藥物目前進展迅速，對於急性血管擴張試驗陰性的患者必須給予特異性治療。前列環素及其類似物、內皮素受體拮抗劑和5型磷酸二酯酶抑制劑都可以選擇。
1、內皮素受體拮抗劑
內皮素-1(Endothelin-1，ET-1)是有效的內源性血管收縮劑和平滑肌細胞促分裂素，可以使肺血管收縮和過渡增生引起肺動脈高壓。ET-1的作用由ETA確ETB受體介導。
波生坦(Bosentan)是一種非選擇性的內皮素受體拮抗劑，可競爭性地抑制ET-1與ET-A受體和ET-B受體的結合，從而阻斷ET-1的作用。波生坦可明顯改善6min步行距離和血流動力學，並延長生存時間。適用於功能分級II~IV級特發性肺動脈高壓、先天性心臟病相關性肺動脈高壓和結締組織病相關性肺動脈高壓患者的治療。
目前推薦用法是初始劑量62.5mgbid4周，後續125mgbid維持治療。按照歐洲美國推薦的治療指南，波生坦是治療心功能III級肺動脈高壓首選治療。由於波生坦有潛在肝損害的不良反應，因此建議治療期間至少每月監測1次肝功能。如轉氨酶增高小於等於正常值高限3倍，可以繼續用藥觀察;3~5倍之間，可以減半劑量繼續使用或暫停用藥，每2周監測1次肝功能，待轉氨酶恢復正常後再次使用;5~8倍之間，暫停用藥，每2周監測1次肝功能，待轉氨酶恢復正常後可考慮再次用藥;達8倍以上時，需要停止使用，不再考慮重新用藥。
目前在歐洲和美國己經上市選擇性ET-A受體拮抗劑西他生坦和安貝生坦，初步臨床研究顯示對肺動脈高壓患者安全有效。由於應用時間較短，選擇性ET-A受體拮抗劑是否較非選擇性藥物更好目前還不清楚。
2、前列環素及結構類似物
最早上市的肺動脈高壓治療藥物是FLOLAN，就是內源性前列環素，長期靜脈應用依前列醇對中、重度PAH患者有顯著療效。至今為止仍然是心功能IV級患者首選治療方法，但是我國目前沒有上市。另外，此藥價格昂貴，使用複雜(包括長期留置導管，藥物要臨用時調配，輸液泵的操作等)，不良反應較多。
伊洛前列素每次吸入的劑量應因人而異，具體需要急性肺血管擴張試驗來評價。長期應用該藥，可降低肺動脈壓力和肺血管阻力，提高運動耐量，改善生活質量。兒童患者依從性差，一般不使用此類藥物。吸入伊洛前列素的常見不良反應有咳嗽、頭痛、充血，個別可引起發熱。另外在國外己經被批准上市前列環素類藥物還有曲前列環素、貝前列環素等。特別是曲前列環素，長期療效比較獲得國外醫生的認可。
值得強調的是前列腺素E1(PGB1)和前列腺素I2(PGI2)的區別和聯絡，二者都是花生四烯酸代謝產物，都有強大的擴血管作用。但PGE1擴張體迴圈能力大於肺迴圈，容易造成體迴圈低血壓，不適宜作為治療肺動脈高壓藥物。PGI2又稱前列環素，對肺血管的擴張作用強於體迴圈，作用確切，是目前治療肺動脈高壓的首選藥物・臨床上常有對二者應用混淆的情況出現，應該予以注意。
3、磷酸二酯酶抑制劑
肺動脈高壓患者肺動脈內皮受損，NO合成下降，補充NO是一理想靶向治療方法，但是劑量控制很難操作，特別在國內暫時無法實現。
NO可直接啟用可溶性鳥昔酸環化酶(cGMP)，而cGMP可啟用cGMP酶，使鉀離子通道開放，抑制鈣離子內流，使細胞內鈣濃度降低，鬆弛肺血管平滑肌。因此NO舒張血管效應依賴於能夠增加並維持血管平滑肌細胞中cGMP的含量。而cGMP降解主要依賴磷酸二酯酶5(PDE5)，PDE-5抑制劑可在這一環節阻止cGMP降解，增加cGMP的細胞內濃度，發揮其擴血管作用。同時PDE-5在肺血管平滑肌中高表達是應用選擇性PDE5抑制劑治療肺動脈高壓的的分子基礎。
目前已經上市的PDE-5抑制劑有西地那非(Sildenafil)和伐地那非等藥物，其中西地那非在國外已經增加肺動脈高壓的適應症，是一強力、高選擇性的PDE-5抑制劑，能改善肺動脈高壓患者的運動耐量、功能分級及血流動力學。西地那非的不良反應有頭痛、臉紅、消化不良及鼻出血。
新型PDE-5抑制劑伐地那非在國內的臨床試驗中也表現出較好療效。伐地那非抑制PDE5的作用是西地那非的20倍，而且價格較西地那非更為低廉，但國際上對其研究較少，僅有小規模研究提示其可能對肺動脈高壓患者有益，國內正在進行相關臨床研究，初步結果顯示安全有效。長期結果有待於進一步研究。
4、其它新型靶向治療方法
(1)他汀類藥物
基礎和臨床研究發現，他汀類藥物可以減輕甚至逆轉肺血管重構和肺動脈高壓。其可能的機制包括促進NO和PGI2的生成，抑制ET-1、血管緊張素-II和血栓素A2(TXA2)，減輕炎症反應，抑制肺小血管內血栓形成等。辛伐他汀治療肺動脈高壓的臨床研究己初步證實其有益的作用，他汀類藥物價格相對低廉，臨床應用廣泛，在IPAH患者的治療中可能會有較好的應用前景，但目前還缺乏大型臨床試驗結果支援。
(2)基因治療
McMurtry等研究發現，6例特發性肺動脈高壓患者肺動脈survivin基因過度表達，吸入腺病毒攜帶的survivin突變體對野百合鹼誘導的肺動脈高壓大鼠進行基因治療，可降低肺血管阻力，右室肥大和肺動脈中膜肥厚。體內外實驗表明，抑制survivin可誘導肺動脈平滑肌細胞凋亡，降低增殖，因此抑制肺動脈高壓患者中survivin的不適當表達將成為靶向治療肺動脈高壓的的新策略。
(3)血管活性腸肽
VIP最初是起神經遞質作用的神經肽，現在認為它是有效的體肺迴圈血管擴張劑。Petkov等研究發現，特發性肺動脈高壓病人血漿和肺組織中VIP缺乏，這種激索的替代治療可實質性的改善病人血流動力學引數和預後引數而沒有不良反應。在研究的8例病人中，VIP能夠降低肺動脈平均壓、提高心輸出量和混合靜脈血氧飽和度。因此VIP可能將成為靶向治療的新的楔入點。
三、聯合治療
根據肺動脈高壓發病機制，聯合應用針對不同治療靶點的藥物，將成為肺動脈高壓更為有效的治療選擇。一些藥物如PDE抑制劑可以提高和延長其它藥物如前列環素的作用。聯合治療的目的在於充分發揮各種藥物的作用，最大程度降低不良反應的發生。目前的聯合用藥方案往往從伊洛前列素、西地那非及波生坦中任意選擇兩種或三種聯合，目前多數專家推薦PDE-5抑制劑和波生坦的聯合，用於患者長期治療。對於急性右心衰竭和嚴重心力衰竭的患者，可以考慮短期聯合伊洛前列素和PDE-5抑制劑，但是注意，這個方案不適合長期應用。
目前完成的評估聯合治療的大型臨床試驗較少，但在動物實驗中己經取得了可喜的結果。
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