中樞性性早熟是兒科常見的內分泌疾病,其發病率呈逐年增加趨勢,女童高於男童。對於女童而言,80%以上為特發性中樞性性早熟,男孩則反之,80%以上是由中樞器質性病變引起。中國沿海地區兒童的性早熟發病率為0、38%,其中女性性早熟發病率較高,為0、67%,上海地區的性早熟發病率為100/萬。在中國內地,九江市兒童性早熟發病率為0、68%,其中女童高達1、25%,男童為0、11%;在鄭州地區,發病率高達0、74%。
近幾年兒科內分泌專家根據性早熟患兒性發育程序及生長速率又將ICPP分為快速進展型、緩慢變化型及生長相對遲緩型3種形式。除緩慢進展型CPP患兒外,因骨成熟加速的快速進展型和因性腺軸與生長軸分離的生長相對遲緩型CPP患兒若不及時診治,將導致其成年終身高較低,造成學習、就業等諸多不便;但對於體重的影響尚不確定;而對於女童而言,過早出現第二性症,甚至月經來潮,會產生如不安和恐懼等心理行為問題。另外,國內外學者通過長期觀察發現它可提高某些疾病的風險性,如多囊卵巢綜合症,現就目前CPP對兒童體格及性發育的影響進行綜述。
1CPP與體格發育的關係
1、1CPP對兒童身高的影響
CPP導致下丘腦-垂體-性腺軸啟動,兒童提前進入青春期,骨骼發育加速,最終導致患兒骨骺過早閉合,生長時期縮短,從而影響患兒的成年身高。而造成骨骼成熟加速的原因可能與CPP患兒體內性激素、胰島素生長因子和胰島素結合蛋白等的水平升高密切相關。Peamrudee等發現CPP患兒成年身高明顯低於預測成年身高。且顧再研等對CPP患兒隨訪,發現在月經初潮後其身高增長速率較正常發育的同齡兒明顯下降。
但隨著研究的進一步深入,學者們發現並不是所有的CPP患兒的終身高均會受到影響,其中緩慢進展型的CPP,由於骨骼生長速率緩慢,對兒童身高的影響不大,而快速進展型因骨成熟加速,生長相對遲緩型因骨骼生長遲滯,性腺軸與生長軸呈現分離狀態,導致患兒的身高受到很大的影響。當然CPP對兒童的身高影響程度存在差異,其與發病年齡、骨齡超前程度、性激素、體質指數密切相關。
1、2CPP對兒童體重的影響
目前更多的證據表明肥胖是CPP的危險因素之一,因此學者們提出臨界體脂學說,即只有體脂達到最低閾值才能維持正常的月經週期和觸發青春期,尤其對於女童而言,根據Rosenfield等調查發現,高BMI的女童月經初潮平均年齡為10、2歲,比正常BMI的女童要提早10個月。而學者們通過臨床觀察發現CPP女童的體重、BMI、脂肪量(fatmass,FM)及FM%較正常同齡正常兒童高,且發育時間與BMI密切相關。
但肥胖對於男童性發育的影響尚存在爭議性;多數學者研究認為肥胖會導致兒童性發育延遲,但有學者提出了不同的意見,Laron通過研究發現兩者並無明顯相關性,Kaplowitz等發現肥胖男童的性發育啟動時間有提前現象。與此同時,人們也發現與肥胖密切相關的體內激素―瘦素的水平在CPP患兒明顯高於正常同齡兒,有研究表明它可能是青春期啟動因子之一。在青春期啟動後,Kaplowitz等提出因兒童體能能夠產生足夠的性甾體類激素,可以促進脂肪的增加,所以使兒童體重明顯增加也是有可能的。
近來,學者們發現CPP患兒體記憶體在胰島素抵抗的現象,餘麗蓉等也證實ICPP患兒合併超重或肥胖者與胰島素抵抗存在相關性,CPP患兒體內這一現象的存在是否會促進其體重的增加尚未明確。由於CPP和肥胖兩者存在共同的神經內分泌調節,因此對於CPP對兒童體重的影響仍需要進一步深入的研究。
2、CPP對性發育的影響
CPP是引起兒童性發育異常最常見的疾病之一。由於CPP患兒體內HPGA軸提前啟動,在促性腺激素釋放激素的刺激下促性腺激素的釋放使得性激素水平明顯升高,女童主要為黃體生成素、卵泡刺激素及雌二醇(estrogen,E2),尤其是LH水平;男童則表現為睪酮。正由於性激素的刺激,兒童內外生殖器和第二性症提前出現。雖然CPP患兒在青春期啟動後發育規律同正常青春發育的兒童,但蔡德培等提出由於性早熟患兒性發育時間較短,故其內生殖器官的發育可能較不成熟,容積也較小。
此外,近年來有研究表明CPP出現如“多囊卵巢綜合症”等疾病的可能性增大,其原因可能與CPP患兒體內內分泌環境如IGF-I、胰島素、Kisspeption等水平增高,Ghrelin降低,胰島素抵抗的出現等一系列改變相關;既往國外學者報道月經初潮過早出現會提高乳房腫瘤的發生。
3、CPP治療對體格、性發育的影響
促性激素釋放激素類似物是國際上公認的治療CPP最主要的藥物,其應用開始於1980年,但並非所有的CPP均需要治療,對於<9歲的男性患兒;<8歲有第二性症快速發育跡象的女性患兒,即線性生長、骨骼成熟和第二性症發育均加速者;預測成人身高低於正常2個標準差的患者應進行治療;目前在臨床上通過LH、骨齡、生殖系統B超對治療效果進行監測,但在監測過程中仍存在許多問題,因此治療後監測的最優政策仍需長期研究。而治療效果的評價主要體現在對身高的改善程度,當然還應包括對兒童的體重、生殖功能及骨骼發育的影響。
(1)對身高的影響
GnRHa治療能有效改善CPP兒童的成年身高是無可置疑的,治療的效果與治療開始的年齡是密切相關的,其治療的年齡越小,效果就越明顯。Allali等研究表明治療後CPP患兒平均成年身高超過預測成年身高2、2cm;而在治療過程中,Lee等發現患兒存在生長過度減速的情況。
(2)對體重的影響
GnRHa治療是否引起兒童肥胖尚存在爭議,有學者在發現治療後的部分兒童體重和BMI增加的現象,且治療的劑量、持續時間不同,體重增加的幅度也不同,Chiocca等發現GnRHa治療後可能引起的是中樞性肥胖和高脂血症。另一方面,部分學者提出了相反的意見,他們通過臨床觀察發現CPP患兒在GnRHa治療後體重與BMI並無明顯增加的現象,但其FM有增加的趨勢。患兒的基因、家庭及社會文化背景不同可能是產生這一分歧的原因之一。
(3)對骨骼發育的影響
GnRHa治療後雖有短暫性的骨密度下降的現象,可導致骨質疏鬆、骨折等,但補充鈣劑後可有效改善此症狀。其原因目前認為是GnRHa抑制性激素,從而抑制骨骼的成熟所致。此外,治療並不會影響骨骼長期的發育。然而,近來有研究發現經過治療的CPP患兒有股骨頭滑脫的現象,其原因仍待進一步研究。
(4)對生殖功能的影響
GnRHa通過抑制性腺軸,從而使得患兒體內性激素水平恢復到青春期前,致使性腺發育停止,甚至消失。但在GnRHa治療過程中,部分患兒有陰道流血的現象出現,其發生率在不同的研究中為5%~9%甚至16%~60%,尤以已有月經初潮者更為常見。其出現的時間通常是在第一次注射後2周,少數出現在第二次注射後,個別半年後仍有此現象。小部分患者甚至長達11~13d。既往認為是性激素撤退性的出血。
CPP導致兒童體內多種激素異常變化,導致青春期提前啟動,從而影響兒童的生長髮育,尤其表現在體格及性發育方面,由於兒童的生長髮育受到諸多因素的影響,其中內分泌激素有直接作用,並且CPP所致的人體神經內分泌激素的變化及其具體作用機制尚不清楚,導致CPP對人體的體格及性發育等的影響仍存在疑問,仍需進一步研究。
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