慢性阻塞性肺病((Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD))是一種常見、多發、高致殘率和高致死率慢性呼吸系統疾病。COPD患病率居高不下,且有逐年增高的趨勢。2003年廣東省流行病學調查顯示,COPD的總體患病率為9.40％。天津地區40歲以上人口的COPD患病率為9.42％,與近期歐洲、日本同年齡段9.1％和8.5％的患病率接近,與我國1992年調查結果比較,COPD患病率提高了3倍。
美國1965-1998年以來心腦血管疾病的死亡率下降了35％~64％,而COPD的死亡率卻升高了163％。世界衛生組織估計,世界範圍內COPD的致死率居第4位或第5位,與艾滋病的致死率相當。
1、COPD的概念、病因和病理
傳統的COPD包括了慢性支氣管炎、阻塞性肺氣腫和部分氣道阻塞不可逆的支氣管哮喘病人,是此三種慢性呼吸系統疾病的綜合與重疊。由美國國立心肺血液研究所、美國胸科學會、歐洲呼吸病學會和世界衛生組織共同制定的“全球關於COPD的診斷和防治策略”(GOLD)2004年版的COPD新概念則不再強調,甚至不再沿用“慢性支氣管炎和阻塞性肺氣腫”的病名。COPD定義為一種可以預防和治療的慢性氣道炎症性疾病,疾病發展過程伴有不完全可逆的氣流受限。
氣流受限的病理學基礎是氣道對不同有害顆粒和氣體刺激引發的異常炎症反應。不完全可逆氣流受限的病理學改變包括可逆的部分和不可逆的部分。其中可逆部分是支氣管內炎症細胞、黏液和血漿滲出物的聚集、外周和中央氣道平滑肌的收縮、以及運動狀態下氣道的過度充氣等;不可逆的部分是氣道的纖維化與狹窄、保持小氣道開放的肺泡支撐作用消失、肺泡結構破壞使得肺彈性收縮力下降等。
呼氣流速受限，是COPD病理生理改變的標誌，主要是由氣道固定性阻塞及隨之發生的氣道阻力增加所致。肺泡附著的破壞，使小氣道維持開放的能力受損，但在氣流受限中所起的作用較小。
COPD進展時，外周氣道阻塞、肺實質破壞及肺血管的異常減少了肺氣體交換容量，產生低氧血癥，以後出現高碳酸血癥。在COPD晚期(Ⅲ級：重度 COPD)出現的肺動脈高壓是COPD重要的併發症，與肺心病的形成有關，提示預後不良。
老年人支氣管和肺的解剖結構改變更易加重COPD的病生理變化。在年齡增長過程中，雖然肺泡數量沒有明顯減少，但肺泡明顯變薄，肺泡腔變大,彈性減退，肺泡壁微血管逐漸減少甚至部分喪失，血管內膜出現的不同程度的纖維化，膠原成分增多，細小支氣管擴張, 使肺殘氣量(RV)逐漸增加肺活量(VC)逐漸減少。與30歲年輕人比，60歲以上老年人RV增加近1倍，並進一步影響解剖死腔、肺泡死腔和氣體交換。健康年輕人的解剖死腔約是130 cm3,VD/VT約0.25-0.30,而老年人則分別為150-160cm3和0.3-0.4。
健康30歲年輕人的動脈血氧分壓為95- 100mmHg左右，而到60歲時則下降到75mmHg。此外，老年人還存在呼吸系統化學感受器和神經感受器敏感性減退，導致老年人對低氧和二氧化碳通氣刺激反應的減退，易發生肺泡低通氣，或更容易表現為低氧和二氧化碳瀦留。上述因素導致老年人患COPD後會出現更加嚴重的病理生理改變。
COPD是以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎症為特徵，在肺的不同部位有巨噬細胞、T淋巴細胞(尤其是CD8+)和中性粒細胞的增多。啟用的炎性細胞釋放多種介質，包括白三烯B4(LTB4)、白細胞介素(IL)-8、腫瘤壞死因子(TNF)α和其他介質。這些介質能破壞肺的結構和(或)促進中性粒細胞炎症反應。除炎症外，肺部的蛋白酶和抗蛋白酶失衡及氧化作用也在COPD發病中起重要作用。吸人有毒顆粒或氣體可導致肺部炎症。吸菸能誘導炎症並直接損害肺臟。
吸菸、呼吸道感染及空氣汙染是三個導致COPD的主因，60年代，牛津大學教授皮託在40000名開業醫生中，記錄吸菸者習慣並追訪他們的死因。發現日吸菸15 支~24支者，較不吸菸者高12倍，日吸菸大於25支者，比不吸菸者高20倍。簡單的肺功能(通氣功能)試驗，得出日吸菸支數與吸菸年數之積為吸菸指數(如日吸菸20支，連續吸20年，則吸菸指數為20×20=400)。
感染:上呼吸道感染可以由病毒、支原體、衣原體和細菌引起。病毒種類很多，其中10餘種病毒感染與慢性支氣管炎有關。空氣汙染:空氣汙染指環境空氣汙染、工作場所空氣汙染和家庭空氣汙染均可引起慢性支氣管炎的發病。
其他，除了吸菸、感染和大氣汙染外，營養不良、過敏、免疫功能降低和自主神經功能紊亂均與慢性支氣管炎的發病有關。
2、COPD的診斷和臨床評估
具有以下特點的患者應該考慮COPD診斷：咳嗽、咯痰、呼吸困難以及有COPD危險因素的接觸史。確診需要肺功能檢查，使用支氣管擴張劑後FEV1/FVC用力肺活量 <0.7可以確認存在不可逆的氣流受限。根據FEV1佔預計值的百分比進行功能分級。
嚴重程度分期 與GOLD觀點略有不同，新指南認為，FEV1並不能完全反映COPD複雜的臨床後果，但肺功能分級對於預測健康狀態和病死率仍然很有用。新指南強調了體質指數BMI和呼吸困難分級對於預後的作用，推薦所有患者均應評價這兩項指標。BMI<21kg/m2的患者病死率增高。
臨床評估應主要評價的症狀包括慢性咳嗽、咯痰、氣短。既往史和系統回顧應注意：童年時期有無哮喘、變態反應性疾病、感染以及其他呼吸道疾病(如結核)，吸菸史(以包年計算)以及職業、環境有害物質接觸史，COPD和呼吸系統疾病家族史，有相同危險因素(吸菸)的其他疾病如心臟病、外周血管疾病和神經系統疾病。生命體徵檢查包括呼吸頻率、體重和身高，並計算BMI。
所有懷疑為COPD的患者都應該完善以下檢查：肺通氣功能檢測可以明確診斷，還能評價病情輕重;可逆試驗不僅能除外哮喘，還可瞭解患者的最佳肺功能以及評價預後;X線胸片則有助於除外其他疾病(肺炎、腫瘤、心衰、胸腔積液和氣胸)以及發現肺大泡。
部分患者應完成下列檢查：α1抗胰蛋白酶水平，靜態肺容積如肺總量、殘氣量、功能殘氣量和殘總比，一氧化碳彌散量，血氣分析，運動試驗，呼吸肌功能，肺迴圈壓力和右心室功能，胸部CT，多導呼吸睡眠監測等。
3、COPD的預防和治療
3.1 早期干預措施
戒菸對於減少許多繼發性併發症如COPD有很大益處。被廣泛認可的戒菸指南由美國衛生與公眾服務部於2000年公佈，是以循證醫學為基礎的指南。研究證明,任何年齡或煙齡的病人在戒菸後都可有效地減緩FEV1下降和病情發展的速度。吸菸者的吸菸依賴性治療包括社會的支援和尼古丁替代療法等。治療需要一個長期的過程,任何戒菸失敗者都需要得到再教育和再治療,醫師應不放棄任何宣傳教育和治療的機會。
3.2 COPD穩定期治療
穩定期治療包括藥物治療、氧療、呼吸康復和肺的手術治療等措施。
藥物治療：現有藥物治療可以減少或者消除患者症狀、提高活動耐力、減少急性發作的次數和嚴重程度以及改善健康狀態，但目前沒有藥物能夠改變肺功能下降的速度。
吸入和口服治療兩種手段中，吸入治療為首選，吸入治療的藥物劑量更小，可以有與口服治療相同或者更大的效果，並且副作用更小。必須教育患者正確使用各種吸入器，相當數量的患者使用定量霧化吸入器MDI時不能有效地配合呼吸，可以使用乾粉吸入器DPI或者儲霧器，後者在吸入皮質激素時很有用，可以減少藥物在口咽部沉積等區域性副作用。
向患者解釋治療的目的和效果有助於患者堅持治療。肺通氣功能檢查雖然對於明確診斷很必要，但是可逆試驗的結果對於預測其臨床預後並沒有作用。研究證實，可逆試驗陰性患者接受治療也有益。
支氣管擴張劑：臨床常用的支氣管擴張劑有三類：β受體激動劑、抗膽鹼能藥物和甲基黃嘌呤。支氣管擴張劑最重要的作用是鬆弛平滑肌及改善呼吸過程中的肺排空。因此FEV1的增加可能會很小，但肺容積常有較大改善，並且能減小殘氣量、減緩運動過程中動態過度充氣的發生，從而減輕呼吸困難症狀。
總的來說，COPD越嚴重，肺容積改變相對於FEV1改變來說越重要。FVC和肺活量的改善與活動耐力的改善顯著相關。其它因素如營養狀態、心肺功能和外周肌力也影響活動耐力，可能影響支氣管擴張劑的治療效果。
吸入長效β受體激動劑和糖皮質激素的混合製劑是一種方便的治療手段。在FEV1<50％預計值的患者中，聯合用藥改善急性發作和健康狀態的效果明顯優於單一用藥。
長期氧療LTOT：LTOT可以提高患者生存率，改善活動能力、睡眠和認知能力。糾正低氧血癥後應該注意有無二氧化碳瀦留。動脈血氣分析是首選的檢測專案，其中應包括酸鹼平衡指標。指測血氧儀測量的動脈血氧飽和度SpO2可用於觀察變化趨勢。氧療的生理學指徵是，動脈氧分壓PaO2<7.3 kPa (55mmHg)。治療目標是，在休息、睡眠和活動過程中維持SpO2>90％。符合氧療指徵的患者由於PaO2改善而停止吸氧可能是有害的。加強患者教育可以提高依從性。
營養治療：穩定期COPD患者可出現體重減輕和無脂體重FFM下降，後兩者與氣流受限的程度無關，但與死亡危險增加相關。營養干預本身應著重於早期預防和早期治療體重下降，以防止能量失衡。當患者符合以下一種或多種情況時，應考慮營養治療：BMI<21kg/m2、體重減輕6個月內體重下降>10％或者1個月內下降>5％ 、FFM下降，男性FFM指數<16kg/m2，女性<15kg/m2 。營養治療最初應該是改變患者的飲食習慣，然後再使用高能量營養品，並且應該在1天之中分數次給予，以避免食慾下降和高熱量負荷所致的通氣需要增加。
外科手術：COPD並非為任何外科手術的絕對禁忌，但患者術後肺部併發症發生危險增加2.7～3.7倍。手術離橫膈越遠，肺部併發症發生率越低。術前戒菸至少4～8周、使肺功能處於最佳狀態，可以減少術後併發症。早期活動、深呼吸、間歇正壓呼吸、有效止痛可能會減少術後併發症。 COPD的手術治療應嚴格選擇患者，肺大泡切除術和肺減容術可能會改善動態肺功能、肺容積、活動能力、呼吸困難、健康相關生活質量，或許能提高生存率。少數患者可考慮肺移植。
睡眠COPD患者睡眠時可以伴有血氧飽和度降低，這主要是由於疾病本身而不是睡眠呼吸暫停所致。睡眠中血氧飽和度下降比大量運動時更明顯。COPD患者睡眠呼吸暫停發生率與相同年齡的普通人群大致相同，但是兩種情況並存時睡眠中血氧飽和度下降更顯著。並非所有的COPD患者都需要睡眠監測，後者適用於臨床懷疑睡眠呼吸暫停或者存在與清醒時動脈血氧水平矛盾的低氧血癥時。
3.3 COPD急性加重期治療
新指南將COPD急性加重定義為，COPD患者的呼吸困難、咳嗽、咳痰症狀在基線水平上有急性加重，需要調整治療方案。對於嚴重程度分級，目前尚無一致意見，可以參考以下標準：I級， 在家治療;II級，需住院治療;III級，為急性呼吸衰竭。治療措施包括應用支氣管擴張劑、糖皮質激素、抗生素和氧療。
住院患者氧療：目標是維持PaO2>8kPa (60mmHg) 或者SpaO2 >90％，以避免組織缺氧。應該監測動脈血氣分析，包括PaO2，PaCO2和PH。指測血氧儀測量SpaO2可用於觀察變化趨勢，調整吸氧設定。防止組織缺氧的同時要注意二氧化碳瀦留的問題。如果發生二氧化碳瀦留，要監測血酸鹼度。如果有酸中毒，考慮機械通氣。
輔助通氣：急性加重患者在經過最佳的藥物治療和氧療後，有呼吸性酸中毒PH<7.36 和(或)嚴重呼吸困難持續存在，應使用無創正壓通氣NPPV。所有患者在考慮機械通氣前均應查動脈血氣分析。NPPV的同時，如果PH <7.25，應該做好插管準備。聯合使用持續氣道正壓CPAP，如4-8 cmH2O水平和壓力支援通氣PSV，如10-15 cmH2O水平 是治療COPD最有效的NPPV模式。患者如有NPPV禁忌證，應考慮立即插管並收入監護病房。
4、COPD的藥物治療進展
儘管COPD的患病率和死亡率均很高，但其基礎和特異性治療的研究還遠遠不夠。目前所用的藥物主要為腎上腺素能激動劑、抗膽鹼藥、茶鹼、糖皮質激素，以及粘液動力或化痰藥以及長期氧療。這些治療的效果均有限，對於預防其進展和疾病惡化影響不大，僅可幫助少部分人。例如口服或吸入的糖皮質激素僅對20％～30％的COPD患者有效。最近研究表明已有可能用於治療的幾個分子靶，最令人興奮的一批新化合物是選擇性毒蕈鹼受體拮抗劑和磷酸二酯酶4抑制劑，代表了近年呼吸病學的重要的進展。
4.1 選擇性毒蕈鹼受體拮抗劑
肺內有三種毒蕈鹼受體亞型，調節氣道張力和分泌。M 1 受體在副交感神經節，加速傳導;M 2 受體位於突觸前膽鹼能神經末梢，抑制乙醯膽鹼釋放;M 3 受體存在於平滑肌，引起平滑肌收縮。最大程度控制膽鹼能輸入的理想選擇，應為拮抗M 1 和M 3 受體而不是M 2 受體。溴化異丙託品用於COPD已有多年，為一非選擇性毒蕈鹼受體拮抗劑。目前正在探索比溴化異丙託品作用長、療效強的選擇性毒蕈鹼受體拮抗劑，如塞託溴胺(tiotropium)、oxitropium、revatˉropate或darifenacin。並有證據表明塞託溴胺可通過減少患者的急性加重而產生另外的臨床效果。
塞託溴胺用於COPD可產生強效的支氣管擴張作用，每日1次即可產生明顯效果。Revatropate為一選擇性M 1 /M 3 毒蕈鹼受體拮抗劑，抑制乙醯膽鹼誘發的支氣管收縮。在最初的COPD臨床試驗中，吸入Revatropate像溴化異丙託品一樣產生了類似的FEV1增加 。然而選擇性更強的化合物如revatropate或drafenacin，是否比溴化異丙託品有更多的臨床優點還有待確定。
4.2 磷酸二酯酶4抑制劑
磷酸二酯酶4(PDE4)是一個生長蛋白家族成員，磷酸二酯酶(PDE)代謝細胞內第2信使cAMP和cGMP。PDE4則特異性代謝cAMP，是肺內，也是存在於氣道平滑肌的免疫和炎症細胞的主要PDE同工酶 。PDE4是PDE中在中性粒細胞、CD8 + T細胞和巨噬細胞中表達最多者，提示PDE4抑制劑會有效地控制COPD炎症，有可能為COPD提供較全面的有效治療。然而，一個明顯的挑戰是篩選強效的 PDE4抑制劑，又沒有第一代化合物rolipram的副作用 。這類分子包括SB207499(Ariflo)，CDP804、V11294A，CP-220，629和roflumilast。這些化合物已表明了明顯的臨床前效果，即保持rolipram的抗炎活性和支氣管擴張作用，又明顯減少了包括嘔吐的胃腸道副作用。
PDE4抑制劑治療肺疾病的臨床研究還是有限的，然而特別值得注意的是用Ariflo的最初臨床驗證表明，它以可耐受的口服劑量即明顯改善了很難逆轉的COPD患者的肺功能和生命質量 。
4.3 P38激酶抑制劑
P38是獨特的應激誘導的有絲分裂原啟用的蛋白激酶家族成員。它是高度保守的脯氨酸導向絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶。P38激酶是訊號傳導通路的重要成分，應為不同前炎症訊號的釋放和作用負責，如TNFα和IL1β 。關於氣道炎症中炎症性細胞因子的期待作用，P38抑制可代表適當的途徑去控制影響肺疾病和COPD病理生理學的幾個關鍵細胞和過程。目前已鑑定了強效的選擇性P38抑制劑，包括SB239063，在動物實驗中產生了一系列有效作用，包括抑制性影響氣道中性粒細胞、細胞因子產生、MMP活性和纖維化。
4.4 蛋白酶抑制劑
蛋白酶及其天然抑制水平之間的失衡構成了COPD的某些特徵。中性粒彈性酶，一個絲氨酸蛋白激酶被推測對肺氣腫的肺實質破壞起作用。由於它的強效的粘液促分泌活性，可促進慢支特異性粘液高分泌。已鑑定了幾個強效的選擇性彈性酶抑制劑，包括ONO-5046，ICI200，355和MR899和TEI-8362。這些化合物預防了彈性酶介導的肺損害，並抑制動物模型的粘液高分泌。但臨床研究表明，給COPD患者應用MR899四周，並沒有影響血漿彈性蛋白衍生肽或尿鎖鏈賴氨素2個破壞肺的標記物。
也有很多其它潛在的相關蛋白酶，包括在肺泡巨噬細胞中的半胱氨酸蛋白激酶，如Cathepsin S和Cathepsin L，以及從啟用的中性粒細胞和巨噬細胞釋放的MMPs。MMPs是一個分泌或膜結合酶家族的15個成員，能降解大多數細胞外基質成分。已有研究表明了 MMP9對COPD發病的作用。
4.5趨化因子拮抗劑
一個治療COPD的可能策略是靶擊涉及募集或啟用最重要炎症細胞的受體，如中性粒細胞，CD8 + T細胞和巨噬細胞的受體。趨化因子是一個大小約8～12kDa，調節炎症細胞趨化和啟用的蛋白家族。目前，已知有30餘個不同的趨化因子，被分類為 CXC、CC、CX3C和C家族。趨化因子刺激G蛋白耦合特異性成員，七次跨膜超家族受體。
IL-8是CXC趨化因子原型，通過與CXCR1和(或)CXˉCR2相互作用啟用中性粒細胞，在COPD患者的支氣管肺泡灌洗液中升高。應用CXCR2敲除小鼠實驗和用非肽類選擇性CXCR2拮抗劑、SB225002的研究表明，CXCR2對中性粒募集是必要的，啟用CXCR1增加彈性酶釋放和過氧化物產生。這些最初的觀察支援有可能應用選擇性CXCR1和(或)CXCR2拮抗劑治療COPD。
4.6內皮素調節劑
內皮素(endothelin，ET)-1是21氨基酸肽，最早在1988年從培養的內皮細胞分離出來。ET-1的多生物學作用是被ETA和ETB2 個受體調節的，屬於G蛋白耦合超家族，七次跨膜受體。肺動脈高壓是COPD常見的嚴重併發症。體外研究表明，ET-1產生2個肺動脈高壓特徵，肺血管收縮和血管重塑，引導分離的人肺血管強力收縮並增加人肺動脈細胞增生。收縮作用主要是由啟用ETA受體產生的，也有證據表明ETB受體的貢獻，而有絲分裂影響是ETA受體介導的。ET-1除了對COPD血管成分的可能作用外，其它潛在的病理生理學相關的體外作用包括增加粘液分泌，募集和啟用中性粒細胞和巨噬細胞和增強神經誘導的反應。有很多報告兒童或成人肺動脈高壓者，或當動物和人暴露到低氧後ET-1水平或表達增加。
現在已鑑定了幾個強效選擇性非肽類受體拮抗劑，如ETA受體選擇性化合物，ETB受體選擇性化合物，或混合的ETA/ETB受體選擇性拮抗劑。很多化合物已經接受了廣泛的臨床前實驗，包括肺動脈高壓動物模型。例如Bosentan和SB217242逆轉或預防了由急、慢性低氧或 monocrotaline作用於大鼠或豚鼠引起的肺動脈壓力升高和血管重塑。但至今，尚缺乏關於ET受體拮抗劑在肺疾病，包括COPD作用的報道。一個有待臨床澄清的關鍵問題是什麼是COPD最理想、最佳的選擇性化合物。
4.7速激肽受體拮抗劑
速激肽是發現在中樞或末梢神經系統小分子肽，包括P物質、神經激肽(NK)A和B。速激肽可能相關的肺系統作用包括神經源性炎症，血漿滲出，粘液分泌，支氣管收縮，以及炎症趨化和啟用。P物質水平在COPD患者痰標本中升高。
速激肽的多種作用是由三個已知的受體NK-1，NK-2和NK-3介導的，它們屬於G-蛋白耦合超家族，為七次跨膜受體。NK-1受體啟用誘發粘液分泌、微血管滲出、炎症細胞募集和啟用以及支氣管收縮。肺內NK-2受體啟用產生支氣管痙攣，啟用肺泡巨噬細胞，神經源性炎症和增強神經介導的反應。肺NK-3受體作用尚沒廣泛研究，然而電生理分析提示豚鼠支氣管副交感神經節存在NK-3受體，有調節神經傳入作用。
第一個非肽類速激肽受體拮抗劑為CP-96，345通過高通道篩選鑑定為NK-1受體拮抗劑。自從這第一個發現的化合物後，幾個強效的選擇性非肽類 NK-1受體拮抗劑已從不同結構類藥物中被鑑定了。
在1992年，Sanofi報道強效選擇性非肽類NK-2受體拮抗劑，SR48968。隨後報道了這一類化合物的強效成員，包括GR159897和SR144190。NK-2受體拮抗劑，如SR48968對動物氣道高反應性和咳嗽模型有效。強效選擇性NK-3受體拮抗劑也被鑑定了，如SR142801和SB223412。SR142801對豚鼠咳嗽和支氣管高反應性模型有效。縱觀肺內速激肽多樣的潛在的病理生理作用，通過刺激三個受體而不是一個受體，能產生相互作用的化合物，比選擇單一的速激肽受體可能會產生更大的臨床作用，例如，非肽類NK-1/NK-2受體拮抗劑MDL105212A。
4.8表皮生長因子受體拮抗劑
表皮生長因子(EGF)是由Cohen和他的同事發現的，隨後深入研究了EGF及表皮生長因子受體(EGFR)的作用機制。EGFR是一個 170kDa的膜糖蛋白，可被配體啟用，如EGF，TGFα，肝素結合EGF，雙調蛋白，betacellulin和epiregˉulin。這些蛋白被作為跨膜前體合成，然後由金屬蛋白酶蛋白水解、切割釋放成熟的生長因子，才能與EGFR相互作用併發揮其功能。
很多慢性氣道疾患(如哮喘，COPD，鼻息肉和囊性纖維化)合併粘液過度分泌。很多刺激，如變應原、細菌、機械損傷、吸菸以及細胞因子和啟用的中性粒細胞，可引起氣道上皮分化成粘蛋白產生細胞，經由EGFR瀑布的啟用。Richter等。證明香菸誘發支氣管上皮細胞IL-8釋放，引起中性粒細胞募集。
這一過程是由TGF-α水解釋放和EGFR啟用介導的。EGFR表達和MUC5AC產生之間正相關，提示EGFR對氣道粘液產生重要性。結果引起粘液過度分泌，難於治療甚至影響氣體交換。最近研究表明幾個涉及EGFR表達和啟用途徑有可能為粘液過度分泌提供新的治療方法。臨床需要合作研究COPD患者中EGFR的作用。
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