一、概述
原發性肝癌(PLC,以下簡稱肝癌) 是常見惡性腫瘤。由於起病隱匿，早期沒有症狀或症狀不明顯，進展迅速，確診時大多數患者已經達到區域性晚期或發生遠處轉移，治療困難，預後很差，如果僅採取支援對症治療，自然生存時間很短，嚴重地威脅人民群眾的身體健康和生命安全。
原發性肝癌主要包括肝細胞癌(HCC)、肝內膽管細胞癌(ICC)和肝細胞癌-肝內膽管細胞癌混合型等不同病理型別，在其發病機制、生物學行為、組織學形態、臨床表現、治療方法以及預後等方面均有明顯的不同;由於其中HCC佔到90％以上，故本文所指的“肝癌”主要是指HCC。
二、診斷技術和應用
(一) 高危人群的監測篩查。
我國肝癌的病因因素，主要有肝炎病毒感染、食物黃麴黴毒素汙染、長期酗酒以及農村飲水藍綠藻類毒素汙染等，其他肝臟代謝疾病、自身免疫性疾病以及隱原性肝病或隱原性肝硬化。由於肝癌的早期診斷對於有效治療和長期生存至關重要,因此,十分強調肝癌的早期篩查和早期監測。常規監測篩查指標主要包括血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)和肝臟超聲檢查(US)。對於≥40歲的男性或≥50歲女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合併糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，一般是每隔6個月進行一次檢查。一般認為，AFP是HCC相對特異的腫瘤標誌物，AFP持續升高是發生HCC的危險因素。新近，有些歐美學者認為AFP的敏感性和特異度不高，2010版美國肝病研究學會(AASLD)指南已不再將AFP作為篩查指標，但是我國的HCC大多與HBV感染相關，與西方國家HCC致病因素不同(多為HCV、酒精和代謝性因素)，結合國內隨機研究(RCT) 結果和實際情況，對HCC的常規監測篩查指標中繼續保留AFP。
(二)臨床表現。
1、症狀。
肝癌的亞臨床前期是指從病變開始至診斷亞臨床肝癌之前，患者沒有臨床症狀與體徵，臨床上難以發現，通常大約10個月時間。在肝癌亞臨床期(早期)，瘤體約3-5cm，大多數患者仍無典型症狀，診斷仍較困難，多為血清AFP普查發現，平均8個月左右，期間少數患者可以有上腹悶脹、腹痛、乏力和食慾不振等慢性基礎肝病的相關症狀。因此,對於具備高危因素，發生上述情況者，應該警惕肝癌的可能性。一旦出現典型症狀，往往已達中、晚期肝癌,此時，病情發展迅速, 共約3-6個月, 其主要表現:
(1)肝區疼痛。右上腹疼痛最常見，為本病的重要症狀。常為間歇性或持續性隱痛、鈍痛或脹痛, 隨著病情發展加劇。疼痛部位與病變部位密切相關，病變位於肝右葉為右季肋區疼痛，位於肝左葉則為劍突下區疼痛;如腫瘤侵犯膈肌，疼痛可放散至右肩或右背;向右後生長的腫瘤可引起右側腰部疼痛。疼痛原因主要是腫瘤生長使肝包膜繃緊所致。突然發生的劇烈腹痛和腹膜刺激徵, 可能是肝包膜下癌結節破裂出血引起腹膜刺激。
(2)食慾減退。飯後上腹飽脹，消化不良，噁心、嘔吐和腹瀉等症狀, 因缺乏特異性, 容易被忽視。
(3)消瘦，乏力。全身衰弱，少數晚期患者可呈現惡液質狀況。
(4)發熱。比較常見, 多為持續性低熱, 37.5-38℃左右，也可呈不規則或間歇性、持續性或者馳張型高熱, 表現類似肝膿腫，但是發熱前無寒戰，抗生素治療無效。發熱多為癌性熱，與腫瘤壞死物的吸收有關;有時可因癌腫壓迫或侵犯膽管而致膽管炎，或因抵抗力減低合併其它感染而發熱。
(5)肝外轉移灶症狀。如肺部轉移可以引起咳嗽、咯血;胸膜轉移可以引起胸痛和血性胸腔積液;骨轉移可以引起骨痛或病理性骨折等。
(6)晚期患者常出現黃疸、出血傾向(牙齦、鼻出血及皮下淤斑等)、上消化道出血、肝性腦病以及肝腎功能衰竭等。
(7)伴癌綜合徵 (paraneoplastic syndrome), 即肝癌組織本身代謝異常或癌組織對機體產生的多種影響引起的內分泌或代謝紊亂的症候群。臨床表現多樣且缺乏特異性，常見的有自發性低血糖症, 紅細胞增多症;其他有高脂血症、高鈣血癥、性早熟、促性腺激素分泌綜合症、面板卟啉症、異常纖維蛋白原血癥和類癌綜合症等, 但比較少見。
2、體徵。
在肝癌早期, 多數患者沒有明顯的相關陽性體徵, 僅少數患者體檢可以發現輕度的肝腫大、黃疸和面板瘙癢，應是基礎肝病的非特異性表現。中晚期肝癌，常見黃疸、肝臟腫大(質地硬，表面不平，伴有或不伴結節, 血管雜音)和腹腔積液等。如果原有肝炎、肝硬化的背景,可以發現肝掌、蜘蛛痣、紅痣、腹壁靜脈曲張及脾臟腫大等。
(1)肝臟腫大: 往往呈進行性腫大，質地堅硬、表面凹凸不平，有大小不等的結節甚至巨塊，邊緣清楚，常有程度不等的觸壓痛。肝癌突出至右肋弓下或劍突下時，相應部位可見區域性飽滿隆起;如癌腫位於肝臟的橫膈面，則主要表現橫膈侷限性抬高而肝臟下緣可不腫大;位於肝臟表面接近下緣的癌結節最易觸及。
(2)血管雜音:由於肝癌血管豐富而迂曲，動脈驟然變細或因癌塊壓迫肝動脈及腹主動脈，約半數病人可在相應部位聽診到吹風樣血管雜音;此體徵具有重要的診斷價值，但對早期診斷意義不大。
(3)黃疸: 面板鞏膜黃染,常在晚期出現,多是由於癌腫或腫大的淋巴結壓迫膽管引起膽道梗阻所致, 亦可因為肝細胞損害而引起。
(4)門靜脈高壓徵象:肝癌患者多有肝硬化背景，故常有門脈高壓和脾臟腫大。腹腔積液為晚期表現，一般為漏出液，血性積液多為癌腫向腹腔破潰所致，亦可因腹膜轉移而引起;門靜脈和肝靜脈癌栓，可以加速腹腔積液的生長。
3、浸潤和轉移。
(1)肝內轉移:肝癌最初多為肝內播散轉移，易侵犯門靜脈及分支並形成瘤栓，脫落後在肝內引起多發性轉移灶。如果門靜脈干支瘤栓阻塞，往往會引起或加重原有的門靜脈高壓。
(2)肝外轉移:
①血行轉移，以肺轉移最為多見,還可轉移至胸膜、腎上腺、腎臟及骨骼等部位。
②淋巴轉移，以肝門淋巴結轉移最常見，也可轉移至胰、脾和主動脈旁淋巴結,偶爾累及鎖骨上淋巴結。
③種植轉移，比較少見，偶可種植在腹膜、橫膈及胸腔等處,引起血性的腹腔、胸腔積液;女性可發生卵巢轉移，形成較大的腫塊。
4、常見併發症。
(1)上消化道出血:肝癌常有肝炎、肝硬化背景伴有門靜脈高壓，而門靜脈和肝靜脈癌栓可以進一步加重門脈高壓，故常引起食管中下段或胃底靜脈曲張裂破出血。若癌細胞侵犯膽管可致膽道出血，嘔血和黑便。有的患者可因胃腸粘膜糜爛，潰瘍和凝血功能障礙而廣泛出血，大出血可以導致休克和肝昏迷。
(2)肝病性腎病和肝性腦病(肝昏迷):肝癌晚期尤其瀰漫性肝癌，可以發生肝功能不全甚至衰竭，引起肝腎綜合徵 (hepatorenal syndrome，HRS)，即功能性急性腎功能衰竭(functional acute renal failure，FARF)，主要表現為顯著少尿，血壓降低，伴有低鈉血癥、低血鉀和氮質血癥，往往呈進行性發展。肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE) 即肝昏迷，往往是肝癌終末期的表現，常因消化道出血、大量利尿劑、電解質紊亂以及繼發感染等誘發。
(3)肝癌結節破裂出血: 為肝癌最緊急而嚴重的併發症。癌灶晚期壞死液化可以發生自發破裂，也可因外力而破裂，故臨床體檢觸診時宜手法輕柔，切不可用力觸壓。癌結節破裂可以侷限於肝包膜下，引起急驟疼痛，肝臟迅速增大，區域性可觸及軟包塊，若破潰入腹腔則引起急性腹痛和腹膜刺激徵。少量出血可表現為血性腹腔積液，大量出血則可導致休克甚至迅速死亡。
(4)繼發感染: 肝癌患者因長期消耗及臥床，抵抗力減弱，尤其在化療或放療之後白細胞降低時容易併發多種感染、如肺炎、腸道感染、真菌感染和敗血症等。
(三)輔助檢查。
1、血液生化檢查。
肝癌可以出現門冬氨酸氨基轉移酶(穀草轉氨酶, AST或GOT)和穀氨酸氨基轉移酶(谷丙轉氨酶，ALT或GPT)、血清鹼性磷酸酶(AKP)、乳酸脫氫酶(LDH)或膽紅素的升高, 而白蛋白降低等肝功能異常, 以及淋巴細胞亞群等免疫指標的改變。乙肝表面抗原(HBsAg)陽性或“二對半” 五項定量檢查(包括HBsAg、HBeAg、HBeAb和抗-HBc) 陽性和/或丙肝抗體陽性(抗HCVIgG、抗HCVst、抗HCVns和抗HCVIgM)都是肝炎病毒感染的重要標誌;而HBV DNA 和HCV mRNA可以反映肝炎病毒載量。
2、腫瘤標誌物檢查。
血清AFP 及其異質體是診斷肝癌的重要指標和特異性最強的腫瘤標記物，國內常用於肝癌的普查、早期診斷、術後監測和隨訪。對於AFP≥400μg/L超過1個月，或≥200μg/L持續2個月，排除妊娠、生殖腺胚胎癌和活動性肝病，應該高度懷疑肝癌;關鍵是同期進行影像學檢查(CT/MRI)是否具有肝癌特徵性佔位。尚有30％-40％的肝癌病人AFP檢測呈陰性，包括ICC、高分化和低分化HCC，或HCC已壞死液化者,AFP均可不增高。因此，僅靠AFP不能診斷所有的肝癌，AFP對肝癌診斷的陽性率一般為60％-70％，有時差異較大，強調需要定期檢測和動態觀察，並且要藉助於影像學檢查甚或B超導引下的穿刺活檢等手段來明確診斷。
其他可用於HCC輔助診斷的標誌物還有多種血清酶，包括r-谷氨醯轉肽酶(GGT)及其同工酶、α-L-巖藻苷酶(AFU)、異常凝血酶原(DCP)、高爾基體蛋白73(GP73)，5-核苷酸磷酸二酯酶(5'NPD)同工酶、醛縮酶同工酶A(ALD-A)和胎盤型谷胱甘肽S-轉移酶(GST)等，還有異常凝血酶原(DCP)、鐵蛋白(FT)和酸性鐵蛋白(AIF)等。部分HCC患者，可有癌胚抗原(CEA)和糖類抗原CA19-9等異常增高。
3、影像學檢查。
(1)腹部超聲(US)檢查：因操作簡便、直觀、無創性和價廉，US檢查已成為肝臟檢查最常用的重要方法。該方法可以確定肝內有無佔位性病變，提示其性質，鑑別是液性或實質性佔位，明確癌灶在肝內的具體位置及其與肝內重要血管的關係，以用於指導治療方法的選擇及手術的進行;有助於瞭解肝癌在肝內以及鄰近組織器官職的播散與浸潤。對於肝癌與肝囊腫、肝血管瘤等疾病的鑑別診斷具有較大參考價值，但因儀器裝置、解剖部位、操作者的手法和經驗等因素的限制，使其檢出的敏感性和定性的準確性受到一定影響。實時US造影(超聲造影CEUS)可以動態觀察病灶的血流動力學情況，有助於提高定性診斷，但是對於ICC患者可呈假陽性，應該注意;而術中US直接從開腹後的肝臟表面探查，能夠避免超聲衰減和腹壁、肋骨的干擾，可發現術前影像學檢查未發現的肝內小病灶。
(2)電子計算機斷層成像(CT)：目前是肝癌診斷和鑑別診斷最重要的影像檢查方法，用來觀察肝癌形態及血供狀況、肝癌的檢出、定性、分期以及肝癌治療後複查。CT的解析度高，特別是多排螺旋CT，掃描速度極快，數秒內即可完成全肝掃描，避免了呼吸運動偽影;能夠進行多期動態增強掃描，最小掃描層厚為0.5mm，顯著提高了肝癌小病灶的檢出率和定性準確性。通常在平掃下肝癌多為低密度佔位，邊緣有清晰或模糊的不同表現，部分有暈圈徵，大肝癌常有中央壞死液化;可以提示病變性質和了解肝周圍組織器官是否有癌灶，有助於放療的定位;增強掃描除可以清晰顯示病灶的數目、大小、形態和強化特徵外，還可明確病灶和重要血管之間的關係、肝門及腹腔有無淋巴結腫大以及鄰近器官有無侵犯，為臨床上準確分期提供可靠的依據，且有助於鑑別肝血管瘤。HCC的影像學典型表現為在動脈期呈顯著強化，在靜脈期其強化不及周邊肝組織，而在延遲期則造影劑持續消退，因此，具有高度特異性。
(3)磁共振(MRI或MR)：無放射性輻射，組織解析度高，可以多方位、多序列成像，對肝癌病灶內部的組織結構變化如出血壞死、脂肪變性以及包膜的顯示和解析度均優於CT和US。對良、惡性肝內佔位，尤其與血管瘤的鑑別，可能優於CT;同時，無需增強即能顯示門靜脈和肝靜脈的分支;對於小肝癌MRI優於CT，目前證據較多。特別是高場強MR裝置的不斷普及和發展，使MR掃描速度大大加快，可以和CT一樣完成薄層、多期相動態增強掃描，充分顯示病灶的強化特徵，提高病灶的檢出率和定性準確率。另外，MR功能成像技術(如彌散加權成像、灌注加權成像和波譜分析) 以及肝細胞特異性對比劑的應用，均可為病灶的檢出和定性提供有價值的補充資訊，有助於進一步提高肝癌的檢出敏感率和定性準確率以及全面、準確地評估多種區域性治療的療效。
上述三種重要的影像學檢查技術，各有特點，優勢互補，應該強調綜合檢查,全面評估。
(4)選擇性肝動脈造影(DSA)：目前多采用數字減影血管造影，可以明確顯示肝臟小病灶及其血供情況，同時可進行化療和碘油栓塞等治療。肝癌在DSA的主要表現為：
①腫瘤血管，出現於早期動脈相;
②腫瘤染色，出現於實質相;
③較大腫瘤可見肝內動脈移位、拉直、扭曲等;
④肝內動脈受肝瘤侵犯可呈鋸齒狀、串珠狀或僵硬狀態;
⑤動靜脈瘻;“池狀”或“湖狀”造影劑充盈區等。
DSA檢查意義不僅在於診斷和鑑別診斷，在術前或治療前可用於估計病變範圍，特別是瞭解肝內播散的子結節情況; 也可為血管解剖變異和重要血管的解剖關係以及門靜脈浸潤提供正確客觀的資訊，對於判斷手術切除的可能性和徹底性以及決定合理的治療方案有重要價值。DSA是一種侵入性創傷性檢查，可用於其他檢查後仍未能確診的患者。此外，對於可切除的肝癌，即使影像學上表現為侷限性可切除肝癌，也有學者提倡進行術前DSA，有可能發現其他影像學手段無法發現的病灶和明確有無血管侵犯。
(5)正電子發射計算機斷層成像(PET-CT)：PET-CT是將PET與CT融為一體而成的功能分子影像成像系統，既可由PET功能顯像反映肝臟佔位的生化代謝資訊，又可通過CT形態顯像進行病灶的精確解剖定位，並且同時全身掃描可以瞭解整體狀況和評估轉移情況，達到早期發現病灶的目的，同時可瞭解腫瘤治療前後的大小和代謝變化。但是，PET-CT肝癌臨床診斷的敏感性和特異性還需進一步提高，且在我國大多數醫院尚未普及應用，不推薦其作為肝癌診斷的常規檢查方法，可以作為其他手段的補充。
(6)發射單光子計算機斷層掃描器(ECT)：ECT全身骨顯像有助於肝癌骨轉移的診斷，可較X線和CT檢查提前3-6個月發現骨轉移癌。
4、肝穿刺活檢。
在超聲引導下經皮肝穿刺空芯針活檢(Core biopsy)或細針穿刺(Fine needle aspiration，FNA)，進行組織學或細胞學檢查，可以獲得肝癌的病理學診斷依據以及瞭解分子標誌物等情況，對於明確診斷、病理型別、判斷病情、指導治療以及評估預後都非常重要，近年來被越來越多地被採用，但是也有一定的侷限性和危險性。肝穿刺活檢時，應注意防止肝臟出血和針道癌細胞種植;禁忌症是有明顯出血傾向、患有嚴重心肺、腦、腎疾患和全身衰竭的患者。
(四)肝癌的診斷標準。
1、病理學診斷標準：肝臟佔位病灶或者肝外轉移灶活檢或手術切除組織標本，經病理組織學和/或細胞學檢查診斷為HCC，此為金標準。
2、臨床診斷標準：在所有的實體瘤中，唯有HCC可採用臨床診斷標準，國內、外都認可，非侵襲性、簡易方便和可操作強，一般認為主要取決於三大因素，即慢性肝病背景，影像學檢查結果以及血清AFP水平;但是學術界的認識和具體要求各有不同，常有變化，實際應用時也有誤差，因此，結合我國的國情、既往的國內標準和臨床實際，專家組提議宜從嚴掌握和聯合分析，要求在同時滿足以下條件中的(1)+(2)a兩項或者(1)+(2)b+(3)三項時，可以確立HCC的臨床診斷：
(1)具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染(HBV和/或HCV抗原陽性)的證據;
(2)典型的HCC影像學特徵:同期多排CT掃描和/或動態對比增強MRI檢查顯示肝臟佔位在動脈期快速不均質血管強化(Arterial hypervascularity)，而靜脈期或延遲期快速洗脫(Venous or delayed phase washout )。
①如果肝臟佔位直徑≥2cm，CT和MRI兩項影像學檢查中有一項顯示肝臟佔位具有上述肝癌的特徵，即可診斷HCC;
②如果肝臟佔位直徑為1-2cm，則需要CT和MRI兩項影像學檢查都顯示肝臟佔位具有上述肝癌的特徵，方可診斷HCC，以加強診斷的特異性。
(3)血清AFP≥400μg/L持續1個月或≥200μg/L持續2個月，並能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及繼發性肝癌等。
3、注意事項和說明。
(1)國外的多項指南(包括AASLD,EASL和NCCN的CPGs)都強調對於肝臟佔位進行多排CT掃描和/或動態對比增強MRI檢查，並且應該在富有經驗的影像學中心進行;同時，認為確切的HCC影像學診斷，需要進行平掃期、動脈期、靜脈期和延遲期的四期掃描檢查，病灶區域性應5mm薄掃，並且高度重視影像學檢查動脈期強化的重要作用。HCC的特點是動脈早期病灶即可明顯強化，密度高於正常肝組織，靜脈期強化迅速消失，密度低於周圍正常肝組織。如果肝臟佔位影像學特徵不典型，或CT和MRI兩項檢查顯像不一致，應進行肝穿刺活檢，但即使陰性結果並不能完全排除，仍然需要隨訪觀察。
(2)近年來，國內外臨床觀察和研究結果均提示，血清AFP在部分ICC和胃腸癌肝轉移患者中也可升高，並且ICC也多伴有肝硬化。儘管ICC的發病率遠低於HCC，但兩者均常見於肝硬化患者，因此，肝佔位性病變伴AFP升高並不一定就是HCC，需要仔細地加以鑑別。在我國和亞太區大部分國家，AFP明顯升高患者多為HCC，與ICC相比仍有鑑別價值，故在此沿用作為HCC的診斷指標。
(3)對於血清AFP≥400μg/L，而B超檢查未發現肝臟佔位者，應注意排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及胃腸道肝樣腺癌等;如果能夠排除，必須及時進行多排CT和/或動態對比增強MRI掃描。如呈現典型的HCC影像學特徵(動脈期血管豐富，而在門靜脈期或延遲期消退)，則即可診斷HCC。如檢查結果或血管影像並不典型，應採用其他的影像模式進行對比增強檢查，或對病灶進行肝活檢。單純的動脈期強化而無靜脈期的消退對於診斷HCC證據不充分。如果AFP升高，但未達到診斷水平，除了應該排除上述可能引起AFP增高的情況外，還必須嚴密觀察和追蹤AFP的變化，將B超檢查間隔縮短至1-2個月，需要時進行CT和/或MRI動態觀察。如果高度懷疑肝癌，建議進一步做選擇性肝動脈造影(DSA)檢查, 必要時可酌情進行肝穿刺活檢。
(4)對於有肝臟佔位性病變，但是血清AFP無升高，且影像學檢查無肝癌影像學特徵者，如果直徑<1cm，可以嚴密觀察。如果肝臟佔位在動態顯像中未見血管增強，則惡性的可能性不大。如果佔位逐漸增大，或達到直徑≥2cm，應進行B超引導下肝穿刺活檢等進一步檢查。即使肝活檢結果陰性，也不宜輕易否定，要追蹤隨訪;應每間隔6個月進行影像學隨訪，直至該病灶消失、增大或呈現HCC診斷特徵;如病灶增大，但仍無典型的HCC改變，可以考慮重複進行肝活檢。
(5)需要指出的是：我國的HCC中，5％-20％的患者並沒有肝硬化背景，約10％的患者無HBV/HCV感染的證據，約30％的患者血清AFP始終<200μg/L;同時，影像學上HCC大多數具有有富血管性特徵，但是確有少數表現為乏血管性。另外，在歐美國家，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者可發展為肝硬化，進而發生HCC(NASH相關HCC)，已有較多報道，而我國尚缺乏有關資料。
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。