此病的病因迄今未明，一般認為遺傳因素、環境因素、感染因素及免疫因素等相互作用所致。
（一）遺傳因素
一個家族中常有2個以上的成員發生強直性脊柱炎。家系調查發現在強直性脊柱炎患者的第―代親屬中，發生強直性脊柱炎的危險性比一般人群高出20～40倍。孿生子女的調查中發現：單卵孿生中，另―個患病的可能性超過50％。
（二）感染因素
近來的研究認為該病的發生可能與感染有天；強直性脊柱炎病人大便培養肺炎克雷白桿菌陽性率達79％，而在正常人群中為30％，說明患者肺炎克雷白桿菌感染的頻率明顯高於正常人。另外還發現強直性脊柱炎患者血清抗肺炎克雷白桿菌抗體水平明顯升高，陽性率為43.3％，而正常人陽性率僅4.4％。柳氮磺胺吡啶治療強直性脊柱炎收到較好的療效，也進一步支援腸道感染與強直性脊柱炎有一定關係。
（三）基因因素
強直性脊柱炎的HLA-B27 陽性率高達90％～96％，家族遺傳陽性率達23.7％，強直性脊柱炎家族的發病率為正常人的30倍。HLA-B27基因屬MHC I類，根據DNA分型法，迄今已發現15種亞型。流行病學資料表明，強直性脊柱炎與B2704、B2705和B2702正相關，而與B2709和B2706負相關，其原因可能是由於B27分子某些部位氨基酸序列的差異。
（四）其他因素
年齡、體質、營養不良、氣候、水土、潮溼和寒冷。其它包括外傷、甲狀旁腺疾病、上呼吸道感染、區域性化膿感染等，可能與本病有一定關係，但證據不足。
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