抗精神病藥物和猝死
有資料顯示：精神分裂症患者的死亡率是正常人群的2倍左右，而其中猝死的發生率也明顯高於正常人群中因心血管疾病引起的猝死（Rusohena報道：4.9倍於正常人群）。在這些病人中導致猝死的原因可能和窒息、心血管疾患、癲癇發作、肺動脈血栓形成、過敏以及代謝性疾病等有關，且常常發生在身體狀況良好的年輕的精神分裂症患者中。大多數的學者認為可能和抗精神病藥物有關，但是其中的藥物在什麼方面的作用導致猝死，目前還不十分清楚。 上海市精神衛生中心精神科王飈
以色列的Mo多巴胺i.Ilan等（2000）對5479服用抗精神病藥物的病人進行6年8個月的用藥後觀察，發現使用氯氮平的病人（561名，為10.24%）猝死的發生率是其他抗精神病藥物的3.8倍。在使用氯氮平的病人中發生猝死的多為年輕的病人，比使用其他藥物引起猝死的年齡平均要低10.75歲，這些病人的軀體狀況大多明顯好於非氯氮平治療的病人。美國的Walker（1997）在分析67072位使用氯氮平的病人中，發現859（12.8%）位病人死亡，雖然在他的報告中使用氯氮平的死亡率低於其他藥物，但使用氯氮平中因肺動脈血栓形成和呼吸系統原因而導致的死亡是其他藥物的3倍左右。Peacock & Gerlach (1994)也認為引起死亡的原因可能和肺動脈血栓形成有關。此外在有人對1989年以來，有關氯氮平在單獨和聯合使用情況下引起猝死的12篇文獻進行分析後，認為聯合使用時，病人更多的出現譫妄狀態，腦電圖的改變、唾液分泌的增加。以上情況的出現對及時作出診斷常常會產生影響
迅速增加劑量（有人認為在治療的前2~3周，氯氮平的劑量不宜超過125mg/天）。輔之靜脈內給藥如Lore、氯丙嗪等都可能導致猝死的發生。
Wayne A. Ray , Cecilia P. Chung(2009)等在一項大型的對照研究中在44,218和46,089分別服用經典與非經典抗精神病藥物的病人與186,600正常人群進行觀察，出現因心血管疾病導致的突然死亡明顯高於正常組。
環境的因素：
Yosbl等報道：在高臭氧地區，臭氧能增加氯氮平的抗膽鹼能作用，同時增加嗜酸性細胞增多症的發生，從而引發心肌炎導致猝死，但這隻在如澳大利亞等高臭氧地區，目前還沒有低臭氧地區 的對照研究。因此此種說法還須進一步的證實
酶的因素：
Kilian等發現有個別的特殊人群，他們缺乏CPY4501A2和CPY4501A3酶，而這些酶被認為可能影響氯氮平的代謝，由於代謝受到影響極易導致氯氮平中毒，而引起猝死。此外和SSIR中的氟伏沙明合用也因注意氯氮平的血濃度的變化
對心肌的毒性作用：
抗精神病藥物的直接的毒性作用：能直接抑制M2受體對心肌產生毒性作用，此外也有文獻報道大劑量的抗精神病藥物能直接引起心肌細胞出現炎性反應。臨床上可發現T 波改變、QT延長以及心律加快、失常等現象，嚴重時可出現惡性心律失常導致猝死。
窒息：傳統的抗精神病藥物因其對椎外系的影響，
肺動脈血栓形成：
Vandenbroucke等（1998）對Leiden大學醫學中心從1970-1994年內的14000尸解報告中發現，在27位因肺動脈血栓而導致死亡的病人中有10位是因為服用抗精神病藥物所至。Walker(1997)發現在85399使用氯氮平的病人中有19位出現肺動脈血栓形成，是使用其他藥物的5.2倍。在氯氮平引發的肺動脈血栓猝死的病人中，屍體解剖的報告常提示肺動脈血栓多發生在肺動脈的支幹上，這種現象在搶救過來的病人中通過CT也能發現。有關肺動脈血栓形成的機理，Hagg 等(2000) 認為可能和以下3種情況有關：1，抗精神病藥物對血小板的影響，使得血小板凝結。2，抗心脂抗體增加。3，抗精神病藥物的鎮靜作用常使得靜脈血流滯止或病人伴有靜脈功能不全。此外Hindersin等(1988)認為可能和精神疾病急性期時腎上腺素分泌增加影響凝血系統有關。Kilin 等發現在23 位出現肺動脈血栓的病人中有7位可能和心肌炎、心肌病有關，一般情況下出現肺動脈血栓的病人前期可表現為發燒、頸V壓增高、嚴重的胸痛、以及有明顯的呼吸急促和心率加快， EKG以及超聲心動圖一般都不會有任何異常發現，因此在有心瓣膜疾病、心率不齊以及曾有下肢手術史的病人中應特別加以重視。
也有人認為在精神分裂症病人中，如有長期臥床、進食不良、肥胖、運動過少以及靜脈使用其他精神藥物史的，往往更易導致血栓栓塞形成。此外，由於上述病人大多以緊張或木僵狀態受住入院，不恰當地使用ECT，在四肢肌肉強烈收縮的情況下，常常能使周圍深部地血栓脫落引發肺動脈血栓形成，導致猝死。
抗精神病藥物、抗抑鬱藥物常會引起體位性低血壓、心動過速、心動過緩、房室傳導阻滯、T波倒置、Q-Tc間期延長等，甚至併發扭轉型室性心動過速，而該心律異常是導致猝死的主要原因之一。
抗精神病藥物中引起QTc延長危險度較高的為甲硫噠嗪、氯丙嗪、三氟拉嗪、氟哌啶醇、舍吲哚、氯氮平等，非經典抗精神病藥較少引起QTc間期延長，但有研究顯示齊哌西酮比利培酮、奧氮平、氟哌啶醇更易引起QTc間期延長，故在臨床應用引起廣泛關注；
抗抑鬱劑阿米替林、多慮平、去甲丙咪嗪、丙咪嗪、氯丙咪嗪已經被證實與QT間期延長關。易引起心律失常的抗抑鬱劑包括三環類(TCAs)有阿米替林、丙咪嗪、氯丙咪嗪、多慮平、曲米帕明、去甲替林，以及四環類馬普替林。馬普替林的抗膽鹼作用較少，但由於半衰期較長(48h)，一旦發生尖端扭轉型室性心動過速(torsades de pointes，TdP)，很難救治。
尖端扭轉型室性心動過速(TdP)，簡稱尖端扭轉型室速，是一種特殊型別的多形態快速性室性心律失常，臨床分兩種情況：一為尖端扭轉型室速並Q-T間期延長，其中少部分尖端扭轉型室速形態可不典型；二為尖端扭轉型室速不併Q-T間期延長。因其發病機制和治療等有較大差異 多數學者將前者稱為“尖端扭轉型室速”，或“Q-T間期延長並多形性室速”，後者則稱為“多形性室速”。尖端扭轉型室性心動過速患者以反覆暈厥、抽搐為主要臨床表現。
一、病因及發病機制
伴QT間期延長的扭轉型室速常稱為長QT綜合徵（long QT syndrome,LQTS），根據病因、起病方式及治療的不同，尖端扭轉型室速分為先天性（腎上腺素依賴性）和獲得性（間歇依賴性）兩種。先天性Q-T間期綜合徵並尖端扭轉型室速 多為腎上腺素依賴性，因與精神藥物關係不大，故本節不予描述。
獲得性Q-T間期延長並尖端扭轉型室速 此型多見，多為長間歇依賴性：病因包括：器質性心臟病如心肌缺血性心臟病、充血性心衰、肥厚型心肌病、心肌炎、川崎綜合徵等引起的心率緩慢；心動過緩、房室和竇房傳導阻滯；電解質紊亂如低血鉀最常見、低血鈣、低血鎂； 與藥物相關因素如多種藥物相互作用、細胞色素P450酶的抑制和誘導、聯合用藥；肝臟損害、年齡增大及女性易引起；藥物引起如抗心律失常藥、三環類抗抑鬱藥、抗精神病藥（如氯氮平、氯丙嗪、甲硫噠嗪及舒必利）、非鎮靜抗組胺藥、大環內酯抗生素、抗真菌藥、抗瘧藥等。
QT間期包括心室除極(Q波)和復極(T波)的過程，QT間期的生理學心率增加會縮短QT長度，所以矯正心率因素後由QTc表示。QTc長度通常在400ms左右，低於440ms被認為是正常的，間期越長，發生TdP的可能性越大，常以500ms作為分界值。藥物引起如抗心律失常藥、三環類抗抑鬱藥、某些抗精神病藥、非鎮靜抗組胺藥、大環內酯抗生素、抗真菌藥、抗瘧藥均可導致QT間期延長和／或藥物引起的原因主要是由於藥物延緩了心室的復極，心室肌復極速度不均一、傳導速度不同，產生多發性折返而引起TdP的發作。心室除極是鈉離子選擇性通過鈉通道快速內流的結果，三環抗抑鬱藥(TCAs)可阻斷鈉通道，使除極減慢，QRS波增寬，進而QTc延長。心室復極涉及鈣、鈉和一些鉀通道，鉀通道Ikr在藥物所致的TdP中起關鍵作用。作為Ikr通道阻斷劑，甲硫噠嗪可導致TdP及猝死，與阻斷鈉通道的TCAs形成對比。這說明甲硫噠嗪與TCA相比較，雖然都會延長QTc，但前者常與TdP的發作及猝死相關。研究表明，QTc延長可能是發生TdP的警告。
二、臨床表現
扭轉型室性心動過速常表現為反覆而短暫的發作，由於發作時心室率極快，心排血量銳減，常引起眩暈和暈厥。發作時間較長則可引起抽搐及腦缺氧的表現，暈厥時間與心動過速發作時間相一致，室速頻率較慢者，則較易耐受，暈厥常發生在心動過速開始初期，以後儘管心動過速依然存在，暈厥可暫時消失。扭轉型室性心動過速如未能及時控制，可不斷反覆發作，最後轉為心室顫動而死亡。
獲得性Q-T間期延長並尖端扭轉型室速（間歇依賴性），可能發生此型TdP的高危患者為有TdP發作史，器質性心臟病，心動過緩，應用可延長QT間期的藥物，低鉀或低鎂血癥等。
1．TdP發作前的心電圖 基礎心律可為正常竇性心律，也可為竇性心動過緩、連線處心律、高度或完全性房室傳導阻滯等緩慢性心律失常，也可為房顫或其他異位心律。這些基礎心律的心電圖特徵均有明顯的QT間期延長，QT間期≥0.6秒為將發生TdP的高危指標，約有1M5TdP發作前的QT間期＜0.5秒；約95%的患者，發作前最後一個室上性心搏有長R-R間期（長週期），促發TdP的室早落在前一室上性或竇性搏動的Tu上（短週期），形成特殊的“短-長-短”室速模式。
2．TdP發作時的心電圖 TdP發作時的心電圖呈現一系列形態增寬的心室波群，其頻率在160～230次Mmin，平均約為220次Mmin，節律不規則，心室波群的極性及振幅呈時相性變化，每隔5~20個心動，QRS波的尖端即逐漸或突然倒轉其方向，形成了圍繞基線QRS波上下扭轉的形態（見圖）上述室速波形的扭轉形態不一定在所有導聯中均能見到，故最好採用多導聯同步描記以顯示此種現象。每次心動過速發作時間為數秒至數十秒，可自行終止，但極易復發。如不及時治療，此種反覆發作過程可持續並進展為室顫。
三、診斷
心電圖改變：QTc≥480ms,尖端扭轉型室速，T波改變，3個導聯T波切跡，心率緩慢；臨床表現：用力或非用力時暈厥，有明確的LQT的家族史，直系親屬中年齡＜30歲有難以解釋的心原性猝死。典型TdP的診斷並不困難，發作期間心電圖顯示QT間期延長，發作時的心電圖須與一般的室速或室顫相鑑別：一般室速表現為一系列形態幾乎恆定的寬大QRS波群，ST段與T波可以辨認，發作往往不會自行終止，一般室速也可以有RonT室早誘發，但室早聯律間期較短。心室顫動時無法辨認波群及ST段與T波，發作持續可導致死亡。
服用精神藥物的個體QTc間期在原有基礎上升30―60ms時，應考慮引起藥源性心律不齊的危險性，對於男性，QTc間期少於430ms屬於正常，430―450ms屬於臨界值，超過450ms屬間期延長；而對於女性，QTc間期少於450ms屬於正常，450―470ms屬於臨界值，超過470ms屬QTc間期延長應予以足夠重視。精神病人治療期間表現為陣發性暈厥、抽搐、心電圖有相應的變化等應考慮TdP發作的可能。
四、治療
間歇依賴性TdP的治療
1．解除病因或誘因 停用誘發QT間期延長的藥物，糾正電解質紊亂，對明顯的心動過緩進行治療。藥源性QT延長和TdP處理，應立即停用抗抑鬱劑或抗精神病藥物，以及其他可能引起QTc延長的藥物。
2．提高基礎心率 可用心房或心室調搏（≥110次／min），或用異丙腎上腺素靜脈滴注或阿托品注射(100次／min）。調搏治療：在房室傳導正常的患者，以心房調搏最好，可最大程度地減少心室復極差異，縮短QT間期，並可避免由於心室插管刺激心室，短期食管調搏也可奏效，調搏的最終目的是提高心率，治療一般持續到病因糾正為止。異丙腎上腺素：可縮短QT間期及提高基礎心率，心室復極差異減少。可用靜脈注射方法，調節劑量使心室率維持在90～110次／min，治療期間須嚴密觀察，隨時調節劑量。有心肌缺血及高血壓者為相對禁忌症。阿托品有類似作用，但療效欠佳，不宜持續應用。
3．靜脈補鉀和補鎂 鉀離子與復極過程密切有關，低鉀可使細胞膜對鉀的通透性降低，復極延遲。可用氯化鉀靜脈滴注，鉀鹽總量據缺鉀程度而定。硫酸鎂雖不直接縮短QT間期及影響心率，但可啟用細胞膜上ATP酶而使復極均勻化，抑制後除極，改變不應期及改善心肌代謝。對TdP伴高血壓、心衰、房室傳導阻滯者有效，對不宜用異丙腎上腺素又無條件調搏者尤為適宜。將硫酸鎂加入葡萄糖液40ml中靜脈推注，以後可靜脈維持，以3～20mg／min持續靜滴。
4．其他 禁用Ⅰa、Ⅰc、Ⅲ類抗心律失常藥，禁用奎尼丁、雙異丙吡胺、胺碘酮、普魯帕酮、維拉帕米等藥物治療TdP。可試用Ⅰb類，如利多卡因1―3mg／kg靜滴。扭轉型室速持續發作時，應按心臟驟停原則治療，包括胸外按壓、人工呼吸等，有室顫傾向者，可使用電覆律，但由於電擊本身可使心肌鉀丟失，使發作加重，故應避免反覆電擊。對頑固發作且用藥矛盾的嚴重心動過緩、嚴重傳導阻滯者，宜安裝永久調搏器。
五、藥源性QT延長和TdP的預防
已有心血管疾病者應慎用抗抑鬱劑與抗精神病藥物，尤其是心功能減退者；有低血鉀者尤其應該禁用，並及時糾正低血鉀或低血鎂；對女性、老年人，以及心功能較差和肝腎功能異常者，或患者親屬有QT間期延長綜合徵者，應儘量選擇危險度較低的新型抗抑鬱劑SSRIs、SNRIs，或非經典抗精神病藥奧氮平等不良反應較少的藥物，同時應及時觀察其心電圖的演變，一旦發現QTc延長，或者突然發生不能解釋的暈厥，宜立即停藥並採取適當措施；避免多種藥物聯合用藥，特別是聯用其它QT延長藥或肝細胞色素P450CYP3A4同工酶抑制劑。
預防
1．有心臟疾患的病人，在接受精神治療期間，應儘量避開服用損害心功能的精神藥物，如果治療需要，亦應選擇對心臟副反應輕微的精神藥物。
2．服藥期間病人應定期檢測心電圖等各相關指標，讓家屬也瞭解服藥注意事項，協同病人一起觀察心功能有無異常。
3．年老體弱的病人須密切觀察用藥反應，感覺胸悶、心慌不適時，及時告知醫生，調整劑量或改服其他藥物。
4．長期用藥的病人對藥物副反應仍不可掉以輕心，需仔細和持續觀察，以發現早期徵象，早期診治。
綜上所述，抗精神病藥物雖然對精神分裂症的療效為大家所公認，但其嚴重的不良反應對病人造成的危害應引起醫生所重視， 特別是具有以下情況者
1、病人的軀體情況不佳，如長期營養不良，脫水，極度的興奮後。
2、伴有嚴重的軀體疾病，如心血管疾病，胰腺炎以及肝膽疾患。
3、可疑有腦器質性疾病
4、糖尿病及其他代謝性疾病
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