妊娠滋養細胞疾病(GTD)是一組與異常妊娠相關的罕見疾病。包括良性的部分性葡萄胎和完全性葡萄胎，以及惡性侵蝕性葡萄胎和轉移性葡萄胎、絨癌、胎盤部位滋養細胞腫瘤(PSTT)和上皮樣滋養細胞腫瘤(ETT)。葡萄胎排空後可能發生人絨毛膜促性腺激素(HCG)持續升高(完全性葡萄胎15％～20％，部分性葡萄胎0.1％～5％)，也可能進展為絨癌。惡性GTD也稱為妊娠滋養細胞腫瘤(GTN)。
葡萄胎在亞洲一些地區較常見，發病率高達2/1000妊娠。歐洲和北美髮病率通常小於1/1000妊娠。近年來，亞洲國家葡萄胎的發生率似乎在減少，可能與經濟和飲食的改善以及出生率下降相關。絨癌的發病率很難估算，因其罕見，並且臨床上由於缺乏組織病理學證據，很難將發生於葡萄胎的絨癌與侵蝕性葡萄胎區分開來。據報道絨癌發病率大約佔妊娠的1/40000~9/4 0000，發病率一直在下降。PSTT和ETT比絨癌更罕見。
一、遺傳學和病理學
1、葡萄胎：細胞遺傳學可以幫助將完全性葡萄胎與部分性葡萄胎和水腫性自然流產區分開來。通常情況下，完全性葡萄胎是二倍體，具有46，XX染色體，其兩個X來自父系;而部分性葡萄胎是三倍體，有母系和父系來源。水腫性自然流產通常有46，XX或XY，來自父母雙方。印跡基因p57Kip2的免疫組織化學染色可以幫助顯示母系基因的存在，而排除完全性葡萄胎。極少數情況下，侵蝕性葡萄胎和轉移性葡萄胎可以通過切除子宮或轉移灶來診斷。
2、絨癌：絨癌是一種惡性腫瘤，無絨毛存在，有異常合體滋養細胞和細胞滋養細胞、壞死和出血。可能會侵及子宮和周圍器官，常有遠處轉移，特別是轉移到肺，也可能轉移到肝、脾、腎、腸和腦。
3、胎盤部位滋養細胞腫瘤：PSTT源於胎盤床侵入子宮肌層的母系單核中間型滋養細胞。大小和外觀不一，可能是棕褐色或淡黃色壞死灶，平均長徑約5 cm。腫瘤細胞有不規則的核膜，核深染，強嗜酸性或雙染性細胞質，無絨毛結構。腫瘤細胞對人胎盤催乳素(HPL)有強烈而廣泛的反應，對HCG只有局灶性反應。可以從放大胎盤部位反應與良性區分開來，Ki67指數較低。
4、上皮樣滋養細胞腫瘤：ETT是中間型滋養細胞的絨毛膜型的損傷。通常顯示為一個獨立、出血、固體和囊性病變。病變可能會在基底部、子宮下段、宮頸甚至闊韌帶中找到。組織學上，中間型滋養層細胞的島嶼被廣泛壞死包圍，合併有玻璃樣變基質。腫瘤對HPL、HCG、細胞角蛋白和抑制素-α呈局灶免疫反應。可以通過p63免疫染色陽性與PSTT區分。ETT可以與絨癌或PSTT共存。新出現的資料表明，非典型胎盤部位結節(APSN)可以共存和(或)先於ETT 和PSTT，這表明至少APSN不能被視為良性。
二、臨床表現、檢查和診斷
1、葡萄胎：葡萄胎最常見的表現是在妊娠期陰道異常流血。隨著超聲的普及，葡萄胎通常在早孕期間得到診斷。因此，妊娠劇吐、子癇、甲狀腺功能亢進症、子癇前期、肺動脈滋養細胞栓塞和子宮大小比孕周大這些經典的臨床表現，現在已不多見。在早期，超聲可能不會出現完全性葡萄胎的典型落雪徵。胎兒部分缺失，囊性外觀胎盤和變形孕囊可能提示早期葡萄胎。一些葡萄胎妊娠僅在自然流產後清宮的組織學檢查得到診斷。
2、妊娠滋養細胞腫瘤：葡萄胎後發生的GTN通常通過HCG的監測得到診斷，患者一般無症狀。2000年FIGO婦科腫瘤委員會會議根據HCG水平的變化以及組織學和特定的檢查，對葡萄胎後發生GTN的定義達成了一致意見。
3、HCG監測：監測GTN時，總HCG測定可以檢測所有形式的HCG，如β-HCG，核心HCG、羧基末端HCG，缺刻-遊離β、β核心、優選的高糖基化應予以應用。排除因嗜異性抗體引起的假陽性，持續性低HCG水平的患者應隨訪，因為有些病例可能伴隨不斷上升的HCG水平而發展成GTN。
4、來源於非葡萄胎的妊娠滋養細胞腫瘤：只有大約50％的GTN繼發於葡萄胎，GTN也可以繼發於自然流產、異位妊娠或足月妊娠。可出現腹部、肺或腦等轉移部位的出血;出現肺部和脊柱或腦轉移的神經症狀。血清HCG監測非常重要。
三、治療
1、葡萄胎的治療：葡萄胎清宮應由有經驗的婦科醫生進行，特別是子宮體積大於妊娠16周，理想的情況應在超聲引導下進行。在擴宮和清宮後使用縮宮素可以減少大出血的風險。如果沒有持續性出血，通常不需要二次清宮。除非有合併症的存在，否則沒有子宮切除術的指徵。
葡萄胎清宮後HCG監測非常重要。最近的資料顯示，GTN很少發生在HCG自然恢復到正常的患者，因此現在推薦避孕只需6個月而不是1年。在HCG恢復正常後的監測期間，如果意外妊娠，不需要終止妊娠。現在的資料也表明口服避孕藥是安全的。單次葡萄胎後復發的風險較低(0.6％～2％)，但連續葡萄胎妊娠後再次發生葡萄胎的機會大大提高。復發葡萄胎婦女存在NLRP7和KHDC3L基因突變。
2、正常妊娠合併葡萄胎：葡萄胎很少共存於正常妊娠，通常經超聲診斷。雖然自然流產風險高，仍有約40％患者最終活產，而且並不增加GTN的風險。若不存在併發症、基因正常，可以在超聲嚴密監測下，允許繼續妊娠。
3、妊娠滋養細胞腫瘤：GTN的主要治療方法是化療，化療方案取決於分期和分級。表3為2000年FIGO臨床分期和分級;表4為FIGO(WHO)預後評分系統，評分6分及以下方為低危，6分以上為高危。
4、低危妊娠滋養細胞腫瘤：表5列出了低危GTN患者的化療方案，用甲氨蝶呤或放線菌素-D(Act-D)單藥方案治療。2012年Cochrane系統評價，在包括513例患者的5個隨機對照試驗的研究中，顯示放線菌素D似乎優於甲氨蝶呤(MTX)(RR0.64，95％CI 0.54～0.76)。甲氨蝶呤比放線菌素-D治療失敗更多(RR 3.81，95％CI1.64～8.86)。如果對第一個單藥治療反應良好，HCG平臺在治療期間仍高於正常水平，或者由於毒性妨礙了足夠劑量或治療頻率，可改為另一種單藥化療。如果對單藥化療反應不佳，HCG水平顯著升高，轉移灶進展，或對替換的單藥化療抵抗，應聯合多藥化療。英國有研究表明，當HCG的水平小於100U/ L或300 U / L時，改用Act-D單藥化療會有良好的反應;否則需要使用多藥聯合化療。HCG水平恢復正常之後，鞏固化療2～3個週期將會減少復發的機會。完全緩解率接近100％。
5、高危妊娠滋養細胞腫瘤：多藥聯合化療方案用於治療高危GTN。最常用的是EMA-CO(依託泊苷、甲氨蝶呤、放線菌素-D、環磷醯胺、長春新鹼)(見表6)，完全緩解率約為85％，5年總生存率為75％～90％。合併肝和(或)腦轉移的患者結局較差。
6、極高危妊娠滋養細胞腫瘤和挽救治療：評分≥12分的高危亞組，如合併肝、腦或廣泛轉移的患者，對一線多藥聯合化療反應不良。合併嚴重疾病患者給予標準化療可能會引起嚴重的骨髓抑制導致出血、敗血症，甚至多器官衰竭。可通過使用較低劑量和減少頻率的方案來避免，如依託泊苷100mg/m2，順鉑20mg/m2第1天和第2天，每週重複，治療1～3周後才開始常規的化療方案。
合併肝或腦轉移或評分非常高的患者，EPEMA或其他更密集的化療方案(表7)可能會產生更好的反應和結果。這些也可用於復發或晚期患者。高危患者應鞏固4個週期化療。腦轉移患者使用EMA-CO方案時，把甲氨蝶呤劑量增加到1g/m2將有助於藥物穿過血腦屏障，在使用CO的同時可以鞘內注射甲氨蝶呤12.5 mg。一些中心在化療的同時給予全腦放療(每天200 cGy，總量3000 cGy)，或使用立體定向放射治療。
7、手術的作用：手術在GTN的治療中也具有重要的作用。子宮出血不能控制時常使用子宮動脈栓塞，也可以考慮子宮切除術。有肝、胃腸道、腎和脾等器官出血可能需要開腹止血。有腦內出血或顱內壓增高也需要手術。存在孤立的耐藥腫瘤病灶時，切除孤立的顱或肺部結節或子宮可以提高生存率。
8、放療的作用：除了治療腦轉移，放療在GTN的治療中作用有限，是否比鞘內注射甲氨蝶呤有效尚有爭議。
9、PSTT和ETT的治療：PSTT和ETT對化療的敏感性低於絨癌。子宮切除術是主要的治療方式。如果希望保留生育功能，病灶侷限者可以考慮保守治療，如刮宮、宮腔鏡切除病灶和化療。保留生育功能不適用於瀰漫性病變。EP-EMA是最常用的化療方案。距離先前妊娠48個月以上再發病者是最顯著的不良預後因素。
四、隨訪
GTN治療後，應定期監測HCG至少12個月並可靠避孕。雖然某些患者可能需要心理和性心理諮詢，但是GTN治癒後對將來的生育、妊娠和後代沒有影響。
五、小結
儘管我國妊娠滋養細胞疾病的診治水平已經有了很大的提高，但目前臨床上仍存在兩大問題，一是診斷過度，二是治療不規範。遇到異常妊娠處理後HCG下降不理想時，首先想到的是罕見的妊娠滋養細胞疾病，而不是先考慮不全流產、吸宮不全、胎盤殘留、異位妊娠等常見病，診斷未明確就採取化療。診斷之後的治療不規範，包括預防性化療的指徵、化療藥物方案的選擇、停藥指徵、耐藥患者的處理、手術的指徵和時機等等。這些問題都需要引起重視，儘快提高臨床診療水平。
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