骨纖維異常增殖症（Fibrous Dysplasia of bone 簡稱FD）是一種臨床常見的腫瘤樣病變，該病的特點是在正常骨骼的部位形成纖維組織和編織骨，導致骨質脆弱、產生各種畸形並易於發生骨折。單純刮除植骨是臨床上常用的方法，但植骨量較大，易導致病理性骨折且有一定的複發率。目前基礎研究證實[1]，骨纖維異常增殖症病人的組織中，破骨細胞被啟用並造成骨質破壞。因此抑制破骨細胞過度活躍是治療該疾病的靶點，二膦酸鹽類藥是目前臨床上一組最重要的可用於治療由破骨細胞介導以骨吸收為特點的疾病的藥物[2]。國外報道該類藥治療骨纖維異常增殖症有效[3]，國內尚無報道。自2008年6月至2010年3月我們對8例骨纖維異常增殖症患者進行了二膦酸鹽類藥物治療的前瞻性觀察，以進一步明確該藥的治療效果。濟南軍區總醫院骨病科於秀淳
材料與方法
一、一般資料
自2008年6月至2010年3月，共8例骨纖維異常增殖症患者納入本研究（6例患者有手術史，經病理確診，2例無手術史，經臨床及影像學表現診斷）。其中男2例，女6例；年齡8～59歲，平均年齡27.6歲。發病部位：7例多發、1例單發。臨床資料詳見表1。
二、方法
1、藥物治療
根據國外文獻，治療方案包括靜滴帕米膦酸二鈉、口服阿侖膦酸鈉片[4]。成人一次應用60mg帕米膦酸二鈉靜滴4小時以上，兒童每次1mg/kg靜滴，連續3天，每3個月一次，根據病情發展，應用1～2年；在應用帕米膦酸二鈉間歇，口服阿侖膦酸鈉片10mg/天。其中1例左脛骨單發病變患者，單純口服阿侖膦酸鈉片10mg/日，持續1年時間。
2、手術治療
對出現病理骨折的3例患者，2例行閉合復位、外固定術，1例行切開復位、區域性植入人工骨並內固定術，均未行腫瘤刮除，術後系統二膦酸鹽類藥物治療。另3例行刮除植骨術的患者，2例術後復發，未行手術，單純給與二膦酸鹽類藥物治療；1例術後股骨近端畸形，行截骨矯形後，應用二膦酸鹽類藥物治療。
3、療效觀察
（1）疼痛 觀察患者治療前、療程結束時骨痛分級和活動改善情況。骨痛的程度分級：按WHO分級標準：0級：無痛；Ⅰ級：雖有疼痛但可忍受，並能正常生活，睡眠不受干擾；Ⅱ級：疼痛明顯，不能忍受，要求服用鎮痛藥，睡眠受干擾；Ⅲ級：疼痛劇烈不能忍受，需要鎮痛藥，睡眠嚴重受到干擾。止痛療效評價標準：顯效：疼痛分級標準下降兩級者；有效：疼痛分級標準下降一級者；無效：疼痛分級標準無下降或上升者。
（2）骨代謝指標：
Ⅰ型膠原羧基端末肽ICTP（Carboxy-terminal telopeptide of type I collagen）：治療前後檢測7例患者，採用放射免疫法，正常參考值0.158～0.442ug/ L，批內變異係數6.2 ％ ，批間變異係數7.9 ％。
骨鈣素 (Osteocalcin,OC)：治療前後檢測7例患者，採用放射免疫法，正常參考值0～0ug/ L，批內變異係數3.2 ％ ，批間變異係數5.8 ％。
（3）X線表現
治療前後常規拍病變部位的X線片，觀察溶骨範圍是否減少、骨皮質是否增厚、病理骨折是否癒合。
4、統計學處理
首先對各項骨轉換生化指標進行正態性檢驗，顯示ICTP和OC值為正態分佈，以x±s 表示，治療前後同一患者比較採用配對t檢驗。使用 SPSS 12.0軟體進行統計處理。
結果
1、骨痛緩解和活動功能改善：應用二膦酸鹽類藥物後患者骨痛明顯緩解，骨痛評分1例從3級降到1 級，2 例從2級降到0級；2例從1級降到0級；1例從2級降到1級。活動功能顯著改善。
2、骨代謝指標變化：7例患者治療前血OC和ICTP平均值分別為223.10±124.77 ug/L、1.74±0.90 ug/L；治療後平均值分別為168.81±97.15 ug/L、1.21±0.48 ug/L，均高於正常參考值。經過配對t檢驗，治療後血清OC明顯降低（P=0.03），有統計學意義。治療後血清ICTP無明顯變化（P=0.059）。
3、X線變化：8例患者藥物治療後X線片顯示均有不同程度的骨量增加、溶骨區減少、骨皮質增厚（圖1、2）。3例出現病理骨折的患者，平均術後4個月X線片顯示骨折線模糊、骨皮質連續，骨折癒合（圖3）。
4、藥物的不良反應：2 例在首次靜滴帕米膦酸二鈉後次日發熱，體溫37.3～38.5 ℃，給與地塞米松注射液5mg加入0.9％生理鹽水500ml靜滴後逐漸消退。2例患者在口服阿倫膦酸後出現反酸、胃灼熱等上消化道症狀，停藥後症狀消失。8例患者用藥前後檢查肝功、血生化以及外周血白細胞、紅細胞和血小板計數，均未見異常。
討論
1. 骨纖維異常增殖症的治療及藥物選擇
骨纖維異常增殖症的病因不十分明確，多數人認為是骨發育異常，即在胚胎髮育過程中，正常的骨組織及骨髓組織被大量異常增殖的纖維組織所代替，使正常的骨組織被溶解。也有人認為是骨未發育成熟，而是停滯在編織期階段，使纖維基質中的幼稚組織替代了正常的骨組織，使之不能形成正常的骨小樑。對於單發、侵蝕範圍小的患者，可以採用刮除滅活植骨術治療。但是對於多發、病變範圍廣或術後復發、存在病理性骨折的患者，臨床治療十分棘手，如果單純行刮除植骨術治療，需要大量植骨，易導致病理性骨折且有一定的複發率。
目前得到較為廣泛的認可的基因突變學說，發現在大部分骨纖維異常增殖症病人的組織中，存在Gsα（存在於細胞膜上的G蛋白，即偶聯蛋白）基因活性位點突變，使腺苷酸環化酶活性增強和細胞內的環磷酸腺苷、白細胞介素-6增多，從而誘導大量異常纖維組織增生，同時環磷酸腺苷和白細胞介素-6啟用破骨細胞，造成骨質破壞。抑制破骨細胞過度活躍是治療該疾病的關鍵，二膦酸鹽類藥物是目前臨床上一組最重要的可用於治療由破骨細胞介導以骨吸收為特點的疾病的藥物。
帕米膦酸二鈉及阿侖膦酸鈉均是第二代二膦酸鹽製劑，該類藥物對骨組織有選擇性吸附作用，通過防止羥磷灰石的溶解，導致破骨細胞產生形態學變化，從而直接地強有力地抑制破骨細胞的活性，控制骨質破壞：它又可抑制各種中介物，如抑制酸液的產生、控制前列腺素的合成及溶酶體的釋放，從而間接降低破骨細胞的活性，抑制骨吸收使疼痛減輕。此類藥對鈣及骨骼礦物質具有強烈的吸附力，它主要分佈於骨骼中，又不影響骨組織的礦物質正常代謝。其中帕米膦酸二鈉的抑制骨吸收作用強，進入人體後大部分沉積在骨骼中，在骨中的半衰期長達300d，一次給藥維持時間較長，臨床使用方便。自1994年Liens等[3]首先報告靜脈滴注帕米膦酸二鈉治療骨纖維異常增殖症獲得確切效果後，二膦酸鹽類藥物得到廣泛應用。Chapurlat 等[5]對58例大宗FD患者靜脈應用帕米膦酸二鈉治療，平均隨訪50個月，其中有12例患者隨訪超過8年。作者發現44例疼痛的患者治療後疼痛明顯減輕，骨轉換生化指標明顯下降，12例髖部FD患者骨密度均增加。Muriel等[6]對應用帕米膦酸二鈉時間超過3年的7例患者進行平均6.9年隨訪，所有患者骨痛均減輕，骨密度均增加，沒有發生新的病理性骨折，治療效果良好。Lane等[4]對6位骨纖維異常增殖症患者應用口服阿侖膦酸鈉片和靜滴帕米膦酸二鈉治療，作者認為兩種二膦酸鹽類藥物合用，可以顯著的緩解疼痛，提高骨密度，預防病理性骨折。在本項前瞻性研究中，8例患者每3月靜脈滴注帕米膦酸二鈉（120～180mg），期間口服阿侖膦酸鈉片10mg/日。3月後7例患者骨痛明顯減輕，其中5例骨痛消失。3例病理性骨折患者行手術後，給與二膦酸鹽類藥物應用，平均術後4個月骨折線模糊、骨皮質連續，骨折癒合。1例刮除植骨術後復發的患者，未予手術治療，單純口服阿侖膦酸鈉片10mg/日，共12個月，再次複查，可見髓腔內原破壞區骨質明顯硬化。8例患者應用二膦酸鹽類藥物後均未出現病理骨折。
2. 骨纖維異常增殖症療效監測
儘管骨纖維異常增殖症的診斷並不依賴骨轉換生化指標，但骨轉換生化指標可反映疾病的活動程度。選擇敏感的骨轉換生化指標進行檢測，不僅可早期判斷患者對治療的反應，而且可指導藥物治療劑量的選擇。骨鈣素(Osteocalcin,OC) 是由成骨細胞產生和分泌的一種非膠原蛋白，大部分沉積在骨基質中，小部分進入血液迴圈。當骨基質降解時，其中的骨鈣素進入迴圈中。因此測定血中骨鈣素，一方面能反映成骨細胞的活性，但在更大程度上反映的是骨吸收的程度。Zacharin等[7]對8例多發性骨纖維異常增殖症患者靜脈滴注帕米膦酸二鈉1mg/kg/d，共3天，每半年一次，共2年時間。骨鈣素從35.5±5.6 μg/L降到28.4±4.1μg/L，差異有統計學意義。本研究同樣顯示治療後血清OC明顯降低（P=0.03），有統計學意義。說明應用二膦酸鹽類藥物能有效降低FD患者的骨轉換。
I型膠原羧基端末肽ICTP（Carboxy-terminal telopeptide of type I collagen）是I型膠原的降解產物，在I型膠原降解過程中，該肽段被完整的釋放入血清。在骨骼破壞加快的情況下，血清ICTP濃度會升高。目前有關骨纖維異常增殖症患者應用二膦酸鹽類藥物後血清ICTP變化的報道極少，Kitagawa等[1]對一例患者應用阿侖膦酸鈉口服，2年後血清ICTP仍在較低水平，沒有變化（4.1ng/ml）。Koizumi 等[8]對15例乳腺癌骨轉移的患者應用二膦酸鹽類藥物治療，治療後血清ICTP變化不顯著。本組7例患者治療前後血ICTP平均值分為1.74±0.90 ug/L、1.21±0.48 ug/L，均略高於正常參考值，但治療後無明顯變化（P=0.059），與文獻報道一致。說明還需要繼續尋找更有效的反映骨吸收的指標。
對患者進行動態影像學檢查，可以觀察到病變部位溶骨範圍減少、骨皮質增厚。表明應用二膦酸鹽類藥物能抑制骨吸收，增加骨量，降低骨折風險。Chapurlat等[9]對20例FD患者靜脈應用帕米膦酸二鈉治療，平均隨訪39個月，對病變部位行X線檢查，所有20例患者原病灶範圍均無擴大，並且均未出現新病灶。其中有9例患者影像學有明顯改善，包括溶骨區逐漸被骨化、骨皮質增厚。Chapurlat 等[5]對50例有X線資料的FD患者進行隨訪，發現有27例（54％）患者影像學明顯改善。
3. 不良反應
國外研究未發現應用二膦酸鹽類藥物有嚴重不良反應[5]。報道應用帕米膦酸二鈉的不良反應有輕到中度的一過性發熱，常伴肌痛，發生率為 25 ％～30 ％，一般發生於用藥當日，服用對乙醯氨基酚常能緩解。偶爾出現一過性無症狀的血白細胞或淋巴細胞減少。阿侖膦酸鈉不良反應主要為反酸、胃灼熱、腹痛等上消化道症狀[1]，本組病例僅出現低熱、反酸、胃灼熱等輕微不良反應。對症處理後症狀消失，提示藥物的安全性良好。
總之，本組前瞻性觀察結果表明，應用二膦酸鹽類藥物治療骨纖維異常增殖症能減輕患者疼痛，減少溶骨性破壞，預防骨折風險，療效較顯著。不良反應輕微、短暫。尤其適合病變範圍廣及多發性病變，手術困難的患者。由於本組病例數量及隨訪時間有限，患者的遠期療效還需要進一步通過增加病例數目及隨訪時間，進行深入研究。
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