多發性骨髓瘤是血液系統最常見的惡性腫瘤之一。近年由於新藥的不斷出現使療效不斷提高，多發性骨髓瘤在診斷、治療以及療效標準方面出現迅速進展。鑑於此，中國醫師協會血液科醫師分會召集全國部分專家制定了此指南。
一、定義
多發性骨髓瘤是漿細胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細胞異常增生，並分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），並導致相關器官或組織損傷（ROTI）。常見臨床表現為骨痛、貧血、腎功能不全、感染等。濟南軍區總醫院骨病科許宋鋒
二、臨床表現
多發性骨髓瘤最常見的症狀是與貧血、腎功能不全、感染或骨破壞相關的症狀。常見有：
1.骨骼症狀：骨痛，區域性腫塊，病理性骨折，可合併截癱。
2.免疫力下降：反覆細菌性肺炎和/或尿路感染，敗血症；病毒感染以帶狀皰疹多見。
3.貧血：正細胞正色素性貧血；少數合併白細胞減少和/或血小板減少。
4.高鈣血癥：有嘔吐、乏力、意識模糊、多尿或便祕等症狀。
5.腎功能損害：輕鏈管型腎病是導致腎功能衰竭的最常見原因。
6.高粘滯綜合徵：可有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴，可突然發生意識障礙、手指麻木、冠狀動脈供血不足、慢性心力衰竭等症狀。此外，部分患者的M成分為冷球蛋白，引起微迴圈障礙，出現雷諾現象。
7.其他：有澱粉樣變性病變者可表現為舌肥大，腮腺腫大，心臟擴大，腹瀉或便祕，肝、脾腫大及外周神經病等；晚期患者還可有出血傾向。
表1 骨髓瘤相關器官或組織損害(ROTI)
血鈣水平增高
校正血清鈣高於正常上限值0.25mmol/L[1mg/dL]以上或>2.8 mmol/L[11.5mg/dL]
腎功能損害
血肌酐>176.8μmol/L[2mg/dL]
貧血
血紅蛋白＜100g/L或低於正常值20g/L以上
骨質破壞
溶骨性損害或骨質疏鬆伴有壓縮性骨折
其他
有症狀的高粘滯血癥、澱粉樣變、反覆細菌感染（≥2次/年）
三、診斷標準、分型、分期及鑑別診斷
（一）、診斷
1、診斷標準
主要標準：
①組織活檢證明有漿細胞瘤或骨髓塗片檢查：漿細胞>30%，常伴有形態改變。
②單克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中單克隆K或λ輕鏈>1g/24小時，並排除澱粉樣變。
次要標準：
①骨髓檢查：漿細胞10%～30%。
②單克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低於上述標準。
③X線檢查有溶骨性損害和（或）廣泛骨質疏鬆。
④正常免疫球蛋白量降低：IgM<0.5g/L, IgA<1.0g/L, IgG<6.0g/L。
凡滿足下列任一條件者可診斷為MM：
主要標準第1項+第2項；或第1項主要標準+次要標準② ③ ④中之一；或第2項主要標準+次要標準① ③ ④中之一；或次要標準① ②+次要標準 ③ ④中之一。
2
、最低診斷標準（符合下列二項）
①骨髓惡性漿細胞≥10%或雖<10%但證實為克隆性和/或活檢為漿細胞瘤且血清和/或尿出現單克隆M蛋白；如未檢測出M蛋白，則需骨髓惡性漿細胞≥30%和/或活檢為漿細胞瘤
②骨髓瘤相關的器官功能損害（至少一項，詳見表1）[其他型別的終末器官損害也偶可發生，並需要進行治療。如證實這些臟器的損害與骨髓瘤相關則其也可用於骨髓瘤的診斷]
3、有症狀MM診斷標準：
①符合MM的診斷標準。
②出現任何ROTI。
4、無症狀MM診斷標準：
①符合MM的診斷標準。
②沒有任何ROTI的症狀與體徵。
（二）分型
依照增多的異常免疫球蛋白型別可分為以下八型：
IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。根據輕鏈型別分為κ、λ型。
（三）分期
Durie-Salmon分期體系以及國際分期體系(ISS)均可用。
ISS分期體系
分期
ISS分期標準
中位生存期（月）
I
β2-MG＜3.5mg/L，
白蛋白≥35g/L；
62
II
不符合I和III期的所有患者
45
III
β2-MG≥5.5mg/L。
29
Durie-Salmon分期體系
分期
Durie-Salmon分期標準
I
血紅蛋白＞l00g/L
血清鈣水平≤3.0mmol/L[12mg/dL]
骨骼X線：骨骼結構正常或孤立性骨漿細胞瘤
血清骨髓瘤蛋白產生率低
IgG＜50g/L
IgA＜30g/L
本週氏蛋白＜4g/24h
瘤細胞數 ＜0.6x1012/m2體表面積
II
不符合I和III期的所有患者
瘤細胞數 0.6-1.2x1012/m2體表面積
III
血紅蛋白＜85g/L
血清鈣＞3.0mmol/L[12mg/dL]
血清或尿骨髓瘤蛋白產生率非常高
IgG＞70g/L
IgA＞50g/L
本週氏蛋白＞12g/24h
骨骼檢查中溶骨病損大於三處
瘤細胞數 ＞1.2x1012/m2體表面積
亞型
標準
A
腎功能正常（血清肌酐水平< 176.8mol/L[2mg/dL]）
B
腎功能異常（血清肌酐水平≥ 176.8mol/L [2mg/dL]）
（四）、鑑別診斷
與下列病症鑑別：反應性漿細胞增多（RP）, 原發性巨球蛋白血癥（WM）及轉移性癌的溶骨性病變、以及其他可以出現M蛋白的疾病如意義未明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)、輕鏈澱粉樣變性、孤立性漿細胞瘤（骨或髓外）、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病。
1、反應性漿細胞增多症（reactive plasmacytosis）：
①存在原發病：如慢性炎症、傷寒、系統性紅斑狼瘡、肝硬化、轉移癌等；
②漿細胞≤30%且無形態異常；
③免疫表型：反應性漿細胞的免疫表型為CD38+CD56-，而MM則為CD38+CD56+；
④M蛋白鑑定：無單克隆免疫球蛋白或其片段；
⑤細胞化學染色：漿細胞酸性磷酸酶以及5’核苷酸酶反應多為陰性或弱陽性，MM患者均為陽性；
⑥IgH基因克隆性重排陰性。
2、原發性巨球蛋白血癥（Waldenstr?m"s macroglobulinemia，WM）：
①血中IgM型免疫球蛋白呈單克隆性增高，同時其他免疫球蛋白正常或輕度受抑制。
②影像學：X線攝片較少見骨質疏鬆，溶骨性病變極為罕見。
③漿細胞形態：骨髓中以淋巴細胞及漿細胞樣淋巴細胞多見。淋巴結、肝、脾活檢提示是瀰漫性分化好的或漿樣淋巴細胞性淋巴瘤。
④免疫表型 ：多為IgM+,IgD-, CD19+, CD20+, CD22+, CD5-, CD10-及CD23-。
3、轉移性癌的溶骨性病變：
①骨痛以靜止及夜間明顯；
②血清鹼性磷酸酶常升高；
③多伴有成骨表現，在溶骨缺損周圍有骨密度增加；
④骨髓塗片或活檢可見成堆癌細胞；
⑤多數患者可查見原發灶，但部分患者可找不到原發灶。
4、意義未明的單克隆丙種球蛋白病(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)診斷標準（符合下列三項）
①血中M蛋白＜30g/L；
②骨髓克隆性漿細胞＜10%；
③沒有ROTI、沒有其他B細胞增殖性疾患或輕鏈相關的澱粉樣變性以及其他輕鏈、重鏈或是免疫球蛋白相關的組織損傷。
5、孤立性漿細胞瘤（骨或髓外）診斷標準（符合下列三項）
①活檢證實為單個部位的單克隆性漿細胞瘤，X線、MRI和/或FDG PET檢查證實除原發灶外無陽性結果，血清和/或尿M蛋白水平較低；
②多部位骨髓穿刺塗片或骨活檢漿細胞數正常，標本經流式細胞術或PCR檢測無克隆性增生證據；
③無骨髓瘤相關性臟器功能損害等。
三、療效評判標準：詳見附件一
四、治療
(一)、治療原則
1、 無症狀骨髓瘤或D-S分期I期患者可以觀察，每3月複查1次。
2、 有症狀的MM或沒有症狀但已出現骨髓瘤相關性器官功能衰竭的骨髓瘤患者應早治療。
3、 年齡≤65歲，適合自體幹細胞移植者，避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。
4、 適合臨床試驗者，應考慮進入臨床試驗。
(二)、有症狀MM或D-S分期II期以上患者的治療（化療方案詳見附件二）
1、誘導治療：誘導治療期間每月複查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血細胞計數、BUN、肌酐、血鈣、骨髓穿刺（若臨床需要，可複查骨髓活檢）；推薦檢測血清遊離輕鏈（如無新部位的骨痛發生或骨痛程度的加重，則半年以上可複查X光骨骼照片、MRI、PET/CT）。一般化療方案在3~4個療程（含新藥方案可提前）時需對疾病進行療效評價，療效達MR以上時（達不到MR以上者則為原發耐藥或NC，需更換治療方案）可用原方案繼續治療，直至疾病轉入平臺期。
年齡≤65歲或適合自體幹細胞移植者：可選以下方案之一誘導治療4療程，或4個療程以下但已經達到PR及更好療效者，可進行幹細胞動員採集。對高危患者可預防使用抗凝治療。
? VAD±T(長春新鹼+阿黴素+地塞米松±沙利度胺)
? TD（沙利度胺+地塞米松）
? BD(硼替佐米+地塞米松)
? PAD (硼替佐米+阿黴素+地塞米松)
? DVD(脂質體阿黴素+長春新鹼+地塞米松)
? BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)
年齡>65歲或不適合自體幹細胞移植，同時血Cr≥176mmol/L者：可選以下方案之一直至獲得PR及以上療效。
? VAD (阿黴素+地塞米松±長春新鹼)
? TD（沙利度胺+地塞米松）
? PAD (硼替佐米+阿黴素+地塞米松)
? DVD(脂質體阿黴素+長春新鹼+地塞米松)
年齡>65歲或不適合自體幹細胞移植者，血Cr≤176mmol/L者：除以上方案之外，還可選擇以下方案之一直至獲得PR及以上療效。
? MP（馬法蘭+強的鬆）
? M2（環磷醯胺+長春新鹼+卡氮芥+馬法蘭+強的鬆）
? MPV(馬法蘭+強的鬆+硼替佐米)
? MPT(馬法蘭+地塞米松+沙利度胺)
2、原發耐藥MM的治療
①換用未用過的新的方案，如能獲得PR及以上療效者，條件合適者儘快行自體幹細胞移植；
②符合臨床試驗者，進入臨床試驗；
3、MM復發的治療
化療後復發
①緩解後半年以內復發，換用以前未用過的新方案；
②緩解後半年以上覆發，可以試用原誘導緩解的方案；無效者，換用以前未用過的新方案；
③條件合適者進行幹細胞移植（自體、異基因）；
移植後復發
①異基因移植後復發：供體淋巴細胞輸注，使用以前未使用的、含新藥的方案；
②自體幹細胞移植後復發：使用以前未使用的、含新藥的方案，可考慮異基因造血幹細胞移植；
4、維持治療
維持治療的意義不明確，維持治療時機在不進行移植的患者在取得最佳療效後再鞏固2療程後進行；行自體造血幹細胞移植後的患者在達到VGPR及以上療效後進行。可選用反應停50~200mg/d ，QN，聯合強的鬆50mg/d,QOD；干擾素3MU, QOD。
維持階段如無ROTI的證據則第一年每3個月複查以上指標，第二年每6個月複查以上指標。
5、自體幹細胞移植
①自體造血幹細胞移植常在有效化療後3-4療程後進行；有可能進行自體造血幹細胞移植的患者避免使用含烷化劑和亞硝基脲類藥物。
②第一次自體幹細胞移植後，獲得VGPR以下療效的患者，可進行第二次自體幹細胞移植，第二次移植一般在第一次移植後6月內進行。
③第一次自體幹細胞移植後，獲得VGPR以上療效的患者，可以進行觀察或維持治療，也可以試驗進行二次自體幹細胞移植，但病人不一定獲益。
6、異基因幹細胞移植
對多發性骨髓瘤患者可以進行自體-降低預處理方案的異基因幹細胞移植；降低預處理方案的異基因幹細胞移植一般在自體幹細胞移植後半年內進行。
清髓性異基因幹細胞移植移可在年輕患者中進行，常用於難治復發患者。
7、支援治療：在化療基礎上進行
骨病的治療
①使用口服或靜脈的雙膦酸鹽藥物：包括氯膦酸二鈉、帕米膦酸二鈉、唑來膦酸、伊班膦酸。靜脈製劑使用時嚴格掌握輸注時間，使用前後注意監測腎功能，總使用時間不要超過2年，如在2年以後仍有活動性骨損害，可間斷使用。帕米膦酸二鈉或唑來膦酸有引起頜骨壞死以及加重腎功能損害的可能；
②在有長骨病理性骨折或脊柱骨折壓迫脊髓可行手術治療，有症狀的脊柱壓縮性骨折可行脊柱後凸成形術；
③劇烈的疼痛，止痛效果不佳時，可以區域性低劑量放療，在幹細胞採集前，避免全身放療。
高鈣血癥
①水化、利尿：日補液2000～3000ml；保持尿量>1500ml/天；
②使用雙膦酸鹽；
③糖皮質激素和/或降鈣素。
貧血：可考慮促紅細胞生成素治療。
腎功能不全
①水化利尿；減少尿酸形成和促進尿酸排洩；
②有腎功能衰竭者，應積極透析；
③慎用非甾類消炎鎮痛藥；
④避免靜脈腎盂造影。
感染：積極治療各種感染，按免疫低下原則進行處理。
高粘滯血癥：血漿置換可用於有症狀的高粘綜合徵患者。
五、預後
MM自然病程具有高度異質性，中數生存期約3-4年，有些患者可存活10年以上。影響MM的預後因素有：年齡、C-反應蛋白（CRP）水平、骨髓漿細胞浸潤程度及Durie-Salmon臨床分期（包括腎功能）、ISS分期。細胞遺傳學改變是決定MM療效反應和生存期的重要因素，熒光原位雜交（fluorescent in-situ hybridization，FISH）檢測的高危MM具有t（4；14）、t（14；16）、del（17p），間期細胞遺傳學檢出13q-也是高危因素之一。另外，漿細胞分化程度、迴圈漿細胞數及血清乳酸脫氫酶（LDH）水平對於MM生存期的預測也均為彼此獨立的預後因素；體能狀態（performance status, PS）對MM生存期極可能具有很強的預測能力。
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