四聯症最常見的主要臨床症狀是紫紺和血缺氧。呈現臨床症狀的時間和輕重程度取決於右心室流出道梗阻的程度和肺迴圈血流量的多寡。出生後短期內由於動脈導管尚未閉合，肺迴圈血流可來自未閉的動脈導管，因此臨床上常不呈現紫紺。絕大多數病例在出生後數週或數月動脈導管閉合後才開始出現紫紺，並逐漸加重。但如右心室流出道梗阻病變程度嚴重，如肺動脈閉鎖、流出道瀰漫性發育不良，以及漏斗部、肺動脈瓣環、肺動脈瓣膜多處重度狹窄，則出生後即可呈現紫紺。右心室流出道梗阻程度輕，右至左血液分流量少的病例，紫紺程度輕，如心室水平血液分流以左至右為主則可不呈現紫紺。進食、哭鬧，活動時紫紺加重，並出現呼吸困難。
兒童病人喜採取蹲踞體位：蹲踞可減少下肢靜脈迴流量，增高體迴圈阻力，從而使肺部血流量增多，動脈血氧飽和度升高，紫紺和呼吸困難得到減輕。漏斗部狹窄病例發生漏斗部痙攣時，狹窄加重，肺血流量突然減少可引致缺氧性發作，呈現呼吸困難、昏厥和抽搐，嚴重者可以致死。氣候炎熱和體溫升高時更易發作。發作時噴射性收縮期雜音常減弱或消失。嗎啡0.2mg/kg肌肉注射，或心得安每日2.5mg/kg可緩解缺氧性發作。少數病例因心室間隔缺損較大，出生後1～2月肺血管阻力降低時，左至右分流量增多導致肺迴圈充血，臨床上可呈現心力衰竭症狀。但出生6個月後紫紺即逐漸加重。紫紺程度重，紅細胞顯著增多的病例，腦血管可能形成血栓引致偏癱或腦膿腫。在身體失水的情況下腦血栓更易發生。年齡較大紫紺嚴重的病例，支氣管動脈側支迴圈豐富，一旦發生破裂可引致大量咯血。
體徵：體格生長髮育較慢。面、脣、舌、眼瞼結合膜等處明顯紫紺。兒童病人杵狀指(趾)很常見。心濁音區不擴大，左前胸可隆起。胸骨左緣第2、3肋間可聽到右心室流出道狹窄產生的噴射性收縮期雜音，可伴有震顫。狹窄程度重，右心室排送入主動脈的血流量增多，肺動脈血流量相應減少則雜音響度減輕，歷時短。肺動脈閉鎖病例收縮期雜音可能消失而被側支迴圈或動脈導管未閉產生的連續性雜音所替代。肺動脈瓣區第2心音減弱或正常，有時可為主動脈瓣第2心音傳導來的單一響亮的心音。
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