硬斑病好發於頭皮、前額、腰腹部和四肢。皮損初起為大小不等的淡紅色，略帶水腫的斑疹，單發或多發。以後逐漸硬化呈淡黃色或黃白色。表面光滑發亮如蠟樣，中央微凹，皮損處毛髮脫落，出汗減少，周圍毛細血管擴張，呈紫紅色或色素加深。晚期面板萎縮、色素減退。皮損形狀不一，根據形態不同分斑片狀、帶狀、點滴狀、泛發性四種，其中以斑片狀最常見。
需要與硬斑病相鑑別診斷的疾病有：
白癜：本病為原發的侷限性色素脫失。
萎縮性扁平苔蘚：本病為白色點狀損害，中心有毛囊性角栓或細微凹窩。
硬化性萎縮性苔蘚：本病原發性損害為白色光澤性扁平小丘疹，融合成斑片，表面有粉刺樣角栓，邊緣無淡紫紅色暈，瘙癢明顯。
斑狀萎縮：本病呈原發性萎縮斑，柔軟而鬆弛。
進行性特發性面板萎縮：本病先有萎縮，邊緣無淡紫紅暈。
類脂質漸進性壞死：本病由紅色丘疹擴充套件形成硬斑病樣斑片，中央萎縮區呈褐色，病理組織的特徵可與硬斑病鑑別。
職業性硬皮病：接觸氯乙烯、三氯乙烯、殺蟲藥(如鹿丹、庚氯、二硝基正煤酸鈉等工人)，面板可出現硬皮病樣變化。
醫源性硬皮病：爭光黴素等藥物可引起硬皮病樣面板變化，皮損呈可逆性。區域性注射皮質激素後也可出現帶狀硬斑病，數月自行消失。肌肉注射維生素K2可產生硬化症樣皮下組織炎。臟器移植後慢性移植物抗宿主反應病時可表現為侷限性硬化症面板損害。
萎縮性慢肢端皮炎：本病限局於四肢，初為紫紅色結節，邊緣不清，數目和大小不定，互相融合形成瀰漫性病變，後逐漸萎縮。病情重者，患肢肌肉及骨骼也萎縮，因伴關節炎致活動障礙。皮損至晚期萎縮的面板鬆弛發皺，比硬斑病為軟。無自發緩解，用青黴素治療可能獲效。
嗜酸性筋膜炎：本病新發現的結締組織病，詳見該病內容。
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