先天性腎上腺皮質增生症(CAH)是一組因腎上腺皮質激素合成途徑中酶缺陷引起的常染色體隱性遺傳病,新生兒的發病率為1/16 000～1/20 000.CAH臨床上可表現為兩性畸形、假性性早熟或嬰兒腎上腺危象,易漏診或誤診.常見的酶缺陷包括21-羥化酶、11β-羥化酶、3β-類固醇脫氫酶、17α-羥化酶缺陷等,其中類固醇21-羥化酶缺乏最常見,90％以上的CAH患兒為該酶缺乏所引起.其基礎治療主要為終生使用皮質激素類藥物。
先天性腎上腺皮質增生症是一組因腎上腺皮質激素合成途徑中酶缺陷引起的疾病，屬常染色體隱性遺傳病，新生兒中的發病率為1/20000。常見的酶缺陷包括21羥化酶、11β羥化酶、3β類固醇脫氫酶、17α羥化酶缺陷等，其中類固醇21-羥化酶缺乏最常見，90％以上的CAH患兒為該酶缺乏所引起。 一、21-羥化酶缺乏症的臨床表現與分型根據21羥化酶缺乏程度不同，可分為失鹽型、單純男性化型和非典型型三種類型。 二、新生兒及兒童期CAH的診斷凡出生時外生殖器畸形，陰蒂肥大，陰莖粗大，幼年身高明顯高於同齡兒，而成年後低於正常人，青春期女性第二性徵無發育，閉經、嗓音粗、有喉結、體毛重、陰毛呈男性分佈、肌肉相對發達，面板、外生殖器色素沉著，應首先考慮21羥化酶缺乏症。進一步檢查發現骨齡明顯提前，染色體核型為46XX，尿17酮醇升高，而尿17羥醇均正常，無高血壓，可排除11羥化酶缺乏引起的女性男性化，男性性早熟。B超、,CT檢查陰性者不能排除本病。凡小嬰兒有失鹽、體質量不增或外陰難辨認性別，應疑為本病，並作必要的檢查，儘早作出診斷，合理治療，避免出現失鹽危象。新生兒期失鹽型患兒還應注意與幽門狹窄、食道閉鎖等相鑑別。兒童期患兒應注意依據臨床表現及實驗室檢查與性早熟、兩性畸形、多囊卵巢綜合徵（P-COS）、腎上腺皮質腫瘤、性腺腫瘤等鑑別。
類固醇21羥化酶由,GYP21A2編碼，也稱為,GYP21或P450c21，是位於腎上腺皮質內質網的一種細胞色素P450酶。它能催化17-羥孕酮轉化11-脫氧皮質醇（ 皮質醇的前體），孕酮轉化為去氧皮質酮（ 醛固酮的前體）。21羥化酶活性的減少或缺失將阻礙皮質醇的合成。腎上腺皮質在促腎上腺素的刺激下增生併產生過量的皮質醇前體。某些前體可轉化為雄激素，常可導致生後生長加快，嚴重受累的女性新生兒可有外生殖器男性化體徵。併發的醛固酮缺失可引起以發育停滯、血容量減少及休克為特徵的失鹽症狀。21羥化酶缺乏症為CAH中可引起女性男性化的三種類型之一，其他型別的酶缺陷可引起男性假兩性畸形。不同型別的鑑別依賴於激素水平測定及基因型分析。
1、失鹽型（ salt wasting phenotype） 為最嚴重最經典型，本型是由於21羥化酶完全缺乏所致，其皮質醇和醛固酮生物合成均存在障礙患兒除具有男性化表現外，生後不久即可有拒食、嘔吐、腹瀉、體質量不增或下降、脫水、低血鈉、高血鉀、代謝性酸中毒等，若治療不及時，可因迴圈衰竭而死亡。
2、單純男性化型（simple virilizing） 為21羥化酶不完全缺乏所致，但其醛固酮合成正常。女性表現為假兩性畸形，出生時即呈現程度不同的男性化體徵。男性表現為假性性早熟，出生時可無症狀，生後6個月以後出現性早熟徵象。男、女童均出現體格發育過快，骨齡超出年齡，成人後身材矮小，可有面板黏膜色素沉著，無失鹽症狀。
3、輕微或非典型（mild or non-classic type）亦稱遲髮型，是21羥化酶輕微缺乏所致的一種變異型，常無症狀或表現為生後雄激素過量引起的相應症狀。臨床表現各異，發病年齡不一。在兒童期或青春期才出現男性化表現。男童為陰毛早現、性早熟、生長加速、骨齡提前；女童可出現初潮延遲、原發性閉經、多毛症及不育症等。
1、足月兒與早產兒的臨床評估 凡出生時外生殖器畸形，疑似CAH，或新生兒篩查發現17羥孕酮異常的新生兒均應進行臨床評估。評估內容包括詳細的病史、體格檢查、性腺及腎上腺的超聲檢查、染色體核型分析、血清或血漿17羥孕酮水平的檢測等。早產兒需要進行連續的17羥孕酮檢測以避免CAH患兒出現假陽性結果。對於確診早產兒的CAH，尿孕三醇的檢測較血清17羥孕酮更具特異性，但這一實驗尚未廣泛應用於臨床。
2、CAH的新生兒篩查 由於失鹽型CAH患兒常有危及生命的低鈉血癥、高鉀血癥、血容量降低及休克發生，及時診斷並治療尤為重要。CAH新生兒篩查的目的是防止新生兒腎上腺危象、休克及其後遺症的產生，降低死亡率；防止女性男性化，減輕過量雄激素作用的後果（包括最終導致身材矮小、性別不明及性心理障礙等）。CAH新生兒篩查主要針對經典型21羥化酶進行。國外近年來新生兒篩查逐步推廣，CAH患兒發生腎上腺危象已較少見。
經典的21羥化酶缺乏的病人血清17羥孕酮水平顯著升高。放射免疫試驗檢測的患兒隨機檢測血清17羥孕酮水平常超過10000 ng/L（300 nmol/L），而且正常新生兒低於100 ng/L（3 nmol/L）。這一方法已用於測定濾紙片血斑中17羥孕酮的水平進行新生兒篩查。新生兒篩查最好在出生後2-4d進行。篩查中17羥孕酮的參考值依據胎齡或體質量劃分，但按胎齡劃分更為合理。篩查可減少診斷延誤，特別是對於出生時無明顯體徵的男性患兒，早期診斷能顯著降低腎上腺危象的發生率及病死率。
3、失鹽型CAH的診斷 失鹽型患兒的電解質檢測在生後１d或數週內可能無明顯異常。通過連續檢測的血清或血漿和（或）尿電解質水平、血漿腎素活性（PRA）或直接腎素水平及CYP21分子生物學診斷，可與單純男性化鑑別。
鑑別21羥化酶缺乏症與其他類固醇合成酶缺乏症的激素金標準為α1-24 促腎上腺皮質激素（ACTH）刺激試驗。實驗方法為靜脈推注0.125或0.25mg α1-24 ACTH，檢測基線值及60min時17羥孕酮的血清質量濃度。診斷21-羥化酶缺乏症參考的17-羥孕酮濃度標準不存在年齡差異。
ACTH刺激後失鹽型患兒17-羥孕酮質量濃度最高，可達100000 ng/L（300 nmol/L），單純男性化型患兒為10000-30000 ng/L（300-1000 nmol/L），非典型患兒為1500-10000 ng/L（50-300 nmol/L）。由於非典型21-羥化酶缺乏症患者隨機檢測血清或唾液17-羥孕酮基值可正常，故試驗在8Am前進行。
三、產前診斷與治療有CAH先證患者的家庭應進行遺傳諮詢及產前診斷，早期明確胎兒情況。目前採用的產前診斷方法主要有胎盤絨毛或羊水細胞的DNA分析、性別診斷、羊水孕三酮、17-羥孕酮、雄烯二酮測定。利用妊娠早期母血中的胎兒細胞判斷胎兒性別及疾病狀況進行產前診斷的研究正在進行。
通過產前診斷，可明確胎兒是否患病。如為女性患兒，妊娠早期時孕母適量口服地塞米松（DEX）可有效預防生殖器畸形的發生。產前治療的選擇標準為：1. 先證者為同胞或一級親屬，且經DNA分析證實存在可導致經典型CAH的突變；2.父親為CAH患者；3.有條件進行快速高質量的遺傳分析；4.治療開始時間距末次月經少於9周；5.不願意採取治療性流產；6.孕母有較好的順應性。DEX的劑量為20μg/(kg.d)，分3 次口服，治療開始時間不超過孕9周。治療開始每2個月應檢測孕母的血壓、體質量、糖尿、糖基化血紅蛋白、血漿考的鬆、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮水平，孕15-20周後測血漿或尿雌三醇水平。80％的患者可獲得有效治療。儘管大量研究未發現DEX用於21-羥化酶缺乏症產前治療的毒副作用，到目前為止，產前口服DEX進行治療的長期效應仍不明確。
四、藥物治療
1、糖皮質激素（glucocorticoids，GC）GC可抑制下丘腦及垂體分泌過量的促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）及促腎上腺激素，抑制腎上腺產生過量的性激素。經典的21-羥化酶缺乏症的標準藥物治療方案包括終生使用GC。首選藥物為氫化可的鬆（hydrocortisone，HC）。開始治療時應給予大劑量GC，以抑制明顯升高的腎上腺激素水平，通常使用HC 50mg/(m2.d)［嬰兒期為25mg/(m2.d)］。維持治療階段劑量為10-20mg/(m2.d)，均分3次服用。在出現腎上腺危象或其他危及生命的情況時使用HC的劑量可達100mg/(m2.d)。對已停止或幾乎停止生長髮育的患者可選用長效糖皮質激素。潑尼鬆龍（prednidolene，PR）2-4mg/(m2.d)，分兩次服用。DEX 0.250-0.375 mg/(m2.d),1次/d。臨床研究發現HC對生長的影響較潑尼鬆龍小，及時診斷並正確使用HC治療的患兒最終可接近正常身高。DEX可抑制生長並可產生庫欣樣特徵。
GC的劑量應維持在能充分抑制雄性激素、控制男性化症狀、保持正常生長的最小劑量。兒童期治療時劑量應依據激素水平及時調整，通常17-羥孕酮控制在部分抑制的水平即可，濃度為100-1000 ng/L（3-30 nmol/L）。）。過量的GC雖可使17-羥孕酮處於正常水平，但可能導致醫源性庫欣綜合徵的發生。雄烯二酮及睪酮的水平應維持在與年齡、性別相適合的水平。其他能反映療效的指標還包括骨齡的評定和生長曲線的監測等。
無症狀的非典型21-羥化酶缺乏症嬰兒或兒童常不需治療。新生兒篩查中發現的非典型CAH嬰兒應嚴密檢測雄激素過量的體徵，及時給予治療。
2、鹽皮質激素（mineralocorticoids,MC） MC可協同GC的作用，使患兒ACTH分泌進一步減少。失鹽型嬰兒除GC治療外，還應給予MC治療，通常為氟氫可的鬆（ fludrocortisone）0.1-0.2mg/d。同時應補充鈉鹽以糾正水、電解質紊亂，每日補充的量為氯化鈉1-2g或鈉17-34mmol。
3、生長激素（GH ）及促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）GC替代治療一直作為CAH的基礎治療，但其生長抑制效應與長期的高雄激素共同作用限制了CAH患兒的身高增長。儘管患兒在病初時身高常超過正常兒，但大多數患兒由於性早熟、骨骺癒合加快而導致最終身材矮小。近年的研究表明GH可有效增加長期接受GC治療患兒的生長速度，GC與GnRHa聯合應用可改善中樞性性早熟兒童的最終身高。
Lin-Su等將GH［0.3mg/(kg.周），分7次注射］與促黃體生成素釋放激素類似物（LHRHa,300μg/kg肌注，每4周1次，聯合用於CAH青春期兒童，發現該方案能明顯改善患兒的最終身高，LHRHa能抑制中樞性青春發育，以防止骨骺癒合加速，而GH可對抗LHRHa及GC治療引起的生長速度下降。該研究中中樞性青春期定義為2h肌注LHRH刺激試驗後LH峰值/FSH峰值大於1。GH治療停止的時間定義為生長速度小於1.5cm/年超過6個月，骨齡大於15歲（ 女）或大於17歲（男）。LHRHa治療停止的時間定義為患兒實際年齡處於青春發育期時預測身高達到或超過靶身高，或生長速度小於3cm/年超過6個月，骨齡大於13歲（女）或大於14歲（男）。治療中應監測人胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、胰島素樣生長因子結合蛋白-3（IGFBP3）、糖化血紅蛋白水平、甲狀腺功能。
五、外科治療早期治療及手術矯正畸形對患兒的生理及心理健康很重要，有關手術的適宜年齡及方法仍有待進一步研究。目前認為最佳手術時間為2-6個月，此時手術患兒組織可塑性強，並且對患兒的心理損傷最小。CAH經典型患者手術前或麻醉術前的處理方案見表1。
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