摘要：糖尿病是我國常見病之一，糖尿病的慢性血管併發症對患者的生命和生活質量都有著極大的威脅。微迴圈障礙是糖尿病慢性併發症的重要病理、生理基礎，而前列地爾作為一種活性極強的生物活性物質，可以改善微迴圈，有效地緩解糖尿病慢性併發症的症狀，延緩其病情發展。濟南市中醫醫院內分泌專科魏靜
關鍵詞：前列地爾 糖尿病 慢性併發症
糖尿病是目前我國常見病之一，根據2008年的流行病學調查，其發病率已高達9.7%，並有15.5%的糖耐量異常人群。糖尿病對人體的危害，主要表現在其對血管內皮的損傷而導致的大血管、微血管損害，糖尿病的慢性血管併發症對患者的生命和生活質量威脅極大。所以，我們對於糖尿病的治療，不僅僅限於降低血糖，還應預防和延緩大血管或微血管併發症的發生和發展，降低患者的致殘率及病死率。前列地爾（前列腺素E1）是一種活性極強的生物活性物質，不僅有明顯擴張血管作用，還具有抑制血小板聚集，降低血液粘稠度和紅細胞聚集性，防止動脈粥樣化脂質斑塊形成和改善神經損害等作用。微迴圈障礙是糖尿病慢性併發症的重要病理、生理基礎，所以前列地爾可以有效地緩解糖尿病慢性併發症的症狀，延緩其病情發展。現就前列地爾在糖尿病慢性併發症中的應用分述如下。
1.大血管病變。
1.1.冠心病。我們認為，糖尿病和心血管疾病是同一病理生理過程在不同組織的表現，糖尿病是冠心病的等危症。劉秋麗等[1]對80例糖尿病合併冠心病的患者隨機分為觀察組和對照組各40例，在對所有患者都進行有效降糖、降壓等綜合治療下，對觀察組又應用前列地爾注射液200ug入0.9%氯化鈉注射液250ml中靜脈點滴，每天1次，共用10天。觀察組患者在治療後主要症狀改善有效率為90%，心電圖改善有效率為62.5%。張豔等[2]對86例2型糖尿病患者(其中合併冠心病患者53例,單純糖尿病患者33例)進行血液流變學指標檢測，2型糖尿病合併冠心病患者採用前列腺素E1治療,觀察其血液流變學的改變。結果顯示與對照組相比,2型糖尿病患者的全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細胞聚集指數和血小板聚集率均明顯升高(P＜0.05),紅細胞變形指數明顯降低(P＜0.05),其中糖尿病合併冠心病組變化更為顯著(P＜0.05)。前列腺素E1可以明顯降低糖尿病合併冠心病患者的血液黏度和血小板聚集率(P＜0.05)。楊怡、朱蕾[3]對75例2型糖尿病合併冠心病患者，隨機分為40例觀察組，35例對照組，2組都在常規降糖、降壓治療前提下，觀察組給予前列地爾200ug入0.9%氯化鈉注射液中靜脈點滴，每天1次，共14天；對照組給予單硝酸異山梨酯20mg，每天2次，共14天。結果顯示觀察組總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白以及各項血液流變學指標均明顯改善，除紅細胞壓積外，觀察組各指標均明顯好於對照組。由此可以看出，糖尿病合併冠心病患者存在明顯的血脂和血液流變學異常，應用前列地爾可以顯著降低患者血脂水平，改善血液流變學指標。
1.2.腦血管病變。糖尿病是缺血性腦卒中最危險的因素之一，其原因與糖尿病病人血粘度增加，紅細胞沉降速度加快，纖維蛋白原增高和血小板粘附與聚集加強有關。糖尿病併發的腦卒中特點是中小梗死和多發性病灶較多。李賢厚等[4]對64例糖尿病性腦梗死的患者隨機分為2組，2組患者均在發病3天內給藥，治療15天為1個療程。治療組第1-8天應用生理鹽水加前列地爾脂微球載體制劑20mg靜脈推注，第9-15天應用生理鹽水加前列地爾脂微球載體制劑10mg靜脈推注；對照組應用生理鹽水加血塞通0.4靜脈滴注，同時應用恢復神經功能的藥物支援治療。結果治療組總有效率為93.7%，明顯優於對照組（P<0.05）。李紅等[5]對48例2型糖尿病合併腔隙性腦梗死的患者隨機分為常規組和前列地爾組，前列地爾組在常規治療的基礎上，每天加用前列地爾20ug靜脈滴注，應用14天后，檢測2組治療前後血液流變學指標及空腹血糖、餐後2小時血糖、總膽固醇、甘油三酯等各項指標的變化。結果顯示，前列地爾組的全血粘度、血漿比粘度、血漿纖維蛋白原濃度、血小板聚集率均顯著低於常規治療組，說明前列地爾對2型糖尿病合併腔隙性腦梗死患者的血液流變學有不同程度的改善。
1.3.周圍大血管動脈粥樣硬化。糖尿病性周圍大血管動脈粥樣硬化主要指在糖尿病基礎上發生的下肢動脈粥樣硬化，造成下肢遠端組織缺血，特點是病變分佈更廣泛，更遠端，影響的血管往往是多部位，多節段，並有微血管病變。王愛紅等[6]對204例2型糖尿病合併有下肢動脈閉塞症的患者，隨機分為2組，1組（103例）每天給予凱時（前列地爾注射液）10ug靜脈點滴，1組（101例）每天給予前列地爾10ug靜脈點滴，2組均給藥20天，觀察患者的下肢疼痛感，測定患者無痛行走距離，和能耐受疼痛的最大行走距離以及踝肱血壓指數（ABI）。結果顯示，前列地爾對患者的無痛行走距離有明顯提高，明顯的改善間歇性跛行症狀，提高最大行走距離，患者疼痛積分顯著下降，ABI值也均有增加。前列地爾可以擴張外周血管，降低外周動脈血管阻力，改善下肢動脈血流，能夠特異性的作用於狹窄和有斑塊的動脈。其主要機制為：1）通過興奮腺苷酸環化酶使心肌細胞內的camp水平升高，活化蛋白激酶，使平滑肌鬆弛，從而擴張冠狀動脈、外周動脈及靜脈；2）使血小板顆粒膜蛋白磷酸化，細胞漿內鈣離子濃度降低，抑制血小板聚集；3）通過抑制血小板合成txa2，降低其強力的促血小板聚集作用[7]。
2.微血管病變。糖尿病患者血漿糖化蛋白濃度增高，使血液處於高凝狀態；另外，糖尿病時紅細胞變形能力降低，內皮細胞損害致使前列環素（PGI2）合成減少等。這些原因可引起微血管閉塞，微血栓形成，對微血管病發生有重要作用。
2.1.糖尿病腎病。糖尿病腎病是糖尿病最常見和最嚴重的微血管併發症，也是糖尿病最重要的致死、致殘原因之一，是導致終末腎衰的首要疾病。老年糖尿病患者多伴有高血壓、動脈硬化，且多起病隱匿、病程長，故其腎臟病變不僅發病率高，而且病情嚴重，進展快。劉基鳳[8]把66例早期糖尿病腎病患者，隨機分為治療組和對照組，在同樣降糖降壓等基礎治療上，治療組加用前列地爾10ug靜脈推注，每天1次，連用14天，結果顯示治療組24小時尿微量白蛋白定量較治療前明顯下降，比較差異有統計學意義。曹雪瑩等[9]把42例糖尿病腎病患者隨機分為2組，在降糖降壓等常規治療之外，治療組給予前列地爾10ug加入0.9%氯化鈉注射液100ml中靜脈點滴，對照組給予口服雙嘧達莫，均應用2周，觀察患者用藥前後24小時尿蛋白定量、血漿白蛋白（ALB）、膽固醇、血肌酐、血尿素氮、內生肌酐清除率及不良反應。結果顯示前列地爾治療糖尿病腎病患者，可快速降低蛋白尿，ALB明顯上升，血肌酐、血尿素氮明顯降低，內生肌酐清除率顯著下降，並且副作用及不良反應少。張吹[10]對81例糖尿病腎病患者分為治療組45例，對照組36例，2組又分別分為早期腎病組，臨床期腎功能正常組，臨床期腎功能不全組3個亞組。在所有患者都進行控制血糖、血壓、血脂的基礎上，治療組又給予前列地爾10ug靜脈推注，每天1次，共用14天，結果顯示，和對照組相比，治療組患者尿總蛋白和尿白蛋白明顯降低。張建華等[11]對84例糖尿病腎病患者隨機分成2組，2組患者都接受降糖、降壓、調脂、抗凝等常規治療，試驗組加用前列腺素E1 200ug加入生理鹽水250ml中靜脈點滴，每天1次，10天為1個療程，結果顯示前列腺素E1治療糖尿病腎病可有效地減少蛋白尿，改善腎功能。張慧娟等[12]將82例糖尿病腎病患者隨機分為試驗組42例和對照組40例，2組患者均給予低蛋白飲食，胰島素皮下注射，並用ACEI或ARB類降壓藥，試驗組應用前列腺素E1 10ug加入生理鹽水100ml靜脈滴注，每天1次，療程2周，對照組應用血栓通450mg加入生理鹽水250ml靜脈滴注，每天1次，療程2周。觀察2組治療前後血壓、血常規、尿常規、空腹血糖、24h尿白蛋白定量、血肌酐、尿素氮、肝功能和血脂。結果顯示，試驗組和對照組治療後尿蛋白均有所下降，試驗組尿蛋白下降更為明顯，表明前列腺素E1輔助治療糖尿病腎病效果比常規治療更優。牟亞汝[13]通過臨床研究觀察及動物實驗觀察，得出結論：1）前列腺素E1可顯著降低糖尿病腎病患者的尿蛋白和尿白蛋白排洩量，而且對早期糖尿病腎病的療效優於晚期。2）前列腺素E1逆轉或減輕糖尿病腎病的作用可能與其降低血漿和腎皮質ET-1、AngⅡ水平以及減少腎小管細胞的凋亡有關。前列腺素E1的脂微球載體制劑對病變血管有特殊的親和力，在病變組織高濃度聚集，可以提高前列腺素E1的療效，發揮其靶向作用，直接作用於痙攣的腎小球動脈、平滑肌細胞和系膜細胞，增加腎血流量，降低腎血管阻力，調節腎小球入球及出球小動脈，減低了腎小球毛細血管壓力，防止缺血，改善血流變，控制蛋白尿。
2.2.糖尿病性視網膜病變。在經濟發達國家，糖尿病視網膜病變是一種主要致盲眼病，其發生發展，與糖尿病的發病年齡、病程長短、遺傳因素和糖尿病控制情況密切相關，高血壓、高血脂、高血液黏滯狀態等也是其發生發展的相關因素。前列地爾已被證實對高血壓、高血脂、高血黏滯狀態等有明顯療效,對血管內皮功能有明顯的保護作用。吳方來等[14]對109例糖尿病視網膜病變患者，隨機分為治療組52例，對照組57例，治療組在對照組治療基礎上，加用前列地爾10ug靜脈推注，每天1次，應用14天，觀察治療前後患者的視力、視野及眼底血管造影的變化情況。結果顯示，治療組視力明顯上升，視野灰度值下降，眼底微動脈瘤及出血斑數量減少，從而得出結論：前列地爾注射液對早期糖尿病性視網膜病變有明顯的治療作用。
3.糖尿病性神經病變。糖尿病神經系統病變是糖尿病最常見、最複雜的併發症之一。中樞神經及周圍神經均可累及。微血管病變是造成糖尿病運動神經病變的最重要因素，病理檢查顯示主要為血管的缺血性損害，如軸突退變、神經纖維減少、局灶性神經鞘膜壞死、增厚，伴神經瘤和新生血管形成或神經纖維腫脹等。神經周圍滋養血管的管壁狹窄，基底膜增厚及透明變性，血管壁PAS陽性物質沉積，內皮細胞腫脹，血管內膜及平滑肌增生導致迴圈障礙，加上糖尿病血液高粘狀態及血小板高聚集，引起神經內膜缺氧，導致軸突髓鞘變性。這給前列地爾治療糖尿病周圍神經病變提供了依據，前列地爾作為一種血管活性藥物，具有很強的擴血管作用，能抑制血小板聚集，改善微迴圈灌注，並具有增氧功能，加強ATP生產。因此，前列地爾能有效地改善糖尿病人的神經缺血及缺氧情況。聶立紅等[15]通過對1994年1月至2006年12月全國各地報道的前列地爾治療糖尿病神經病變的對照研究進行Meta分析，發現：前列地爾能顯著減輕糖尿病周圍神經病變患者的臨床症狀，改善神經傳導速度，其療效顯著優於目前常用藥物（P<0.001），且未見明顯副作用，表明前列地爾治療糖尿病周圍神經病變安全、有效。劉麗輝等[16]將60例糖尿病周圍神經病變患者隨機分為前列地爾治療組和對照組，2組患者均給予嚴格控制血糖治療，治療組用前列地爾10ug加入0.9%氯化鈉注射液100ml中靜脈點滴，每天1次；對照組用維生素B1 100mg、甲鈷胺50ug肌注，每天1次，2組治療時間均為4周。結果發現治療組患者的症狀、體徵改善總有效率達80%，明顯優於對照組；治療組患者治療前後正中神經、腓總神經的MNCV和SNCV比較均有顯著差異（P<0.05），治療組與對照組治療後比較亦有顯著性差異（P<0.05），並且患者對前列地爾耐受性好。對2組顯效的患者電話隨訪1年後還發現，應用前列地爾治療的患者遠期療效優於對照組患者。
4.糖尿病足。糖尿病足的發生與大、小、微血管的病變，以及神經病變都有關係。血管病變導致患者下肢遠端營養不良，周圍神經病變使患者痛覺喪失，對一些創傷不能及時發現，容易造成機械性損傷合併感染，而起主要作用的就是動脈閉塞和組織缺血。前列腺素E1抑制血小板聚集，降低血小板粘附率；抑制血管平滑肌細胞增生，降低血脂，抑制動脈粥樣硬化的形成；使血管平滑肌舒張，達到舒張下肢動脈血管的作用。王衛東等[17]對85例糖尿病足患者在給予介入治療後，又給予前列地爾40ug靜脈點滴，每天1次，連續應用21天，結果患者有效率達到88.9%。陶璐等[18]對43例糖尿病足患者在飲食控制、應用胰島素、有效抗生素及清創、區域性處理等綜合治療下，治療組又給予前列地爾10ug靜脈推注，每天1次，連續應用3個月，停用其他抗凝、擴張血管、營養神經等藥物，總有效率為90.9%。治療後脛後神經傳導速度及足背動脈血流速度均有提高。說明前列地爾不僅可以改善糖尿病足患者的末梢迴圈，同時對受損神經功能的恢復也有積極作用，能促進糖尿病足頑固性潰瘍的癒合。
綜上所述，前列地爾不僅有擴張血管、減輕心臟負荷的作用，同時有調節水鈉平衡、利尿、強心、改善冠狀迴圈、保護心肌、改善微迴圈、穩定溶酶體膜、清除非蛋白氮、保護腎臟功能、清除免疫複合物、抑制血小板聚集、改善高凝狀態等作用[19]。曼新妥是前列地爾的脂微球載體制劑，使前列地爾分子脂化，減少了其在肺部的滅火，正常情況下對微迴圈調節起重要作用，在病理條件下，對病變血管有特殊的親和力，在病變組織高濃度聚集，能更好的聚集在炎症病灶及血管處，提高前列地爾的療效，發揮其靶向作用。所以，曼新妥（前列地爾）在2型糖尿病慢性併發症的治療中應用廣泛，具有廣闊的治療前景。
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