局灶節段腎小球硬化簡稱為FSGS，是一類較為常見的原發性腎小球疾病。定義為累及部分腎小球以及腎小球部分毛細血管袢的硬化性疾病。那麼人類對於難治性局灶節段腎小球硬化的評估和治療有何進展？
一、FSGS的緩解和預後
FSGS的臨床表現以腎病綜合徵多見，約佔55％，屬於難治性腎小球疾病。大多表現為激素抵抗型，因此愈後較差。對激素不敏感的病人50％在四年內血清肌酐翻倍。但是如果激素治療後，臨床症狀能夠得到緩解的，五年後發生成終末期腎衰患者不到15％，反之，六年後半數的患者發展成終末期腎衰，可見FSGS的愈後與激素的療效密切相關。
激素治療後，臨床症狀得到緩解的人，最後發生腎衰竭的率遠遠低於臨床症狀得不到緩解的人，那麼出現這一現象的原因是什麼呢？
二、糖皮質激素在腎臟病中作用機制
出現這一現象是與糖皮質激素在腎病中的作用機制有關。激素的作用機制包括抑制免疫和炎症及阻斷抗體生成，清除和封閉已經生成的抗體，阻斷炎症介質的作用以及抑制醛固酮和抗利尿激素。
詳細的作用環節包括直接基因組作用和間接基因組作用。直接基因組作用是激素與細胞膜上相應的受體結合，形成激素受體複合物GCR，該複合物轉移至細胞核內，與糖皮質激素反應元件GRE這一特殊的高親和力DNA序列相結合，所形成的結合物可在核內影響基因轉錄及RNA蛋白質的翻譯過程。直接基因組作用導致的臨床效應呈劑量依賴性，也就是說低劑量反應起效慢，往往數小時數天起效。
間接基因組效應是大劑量衝擊治療的基礎。所謂的大劑量往往強的鬆總量要大於200 mg，臨床的效應是起效快，數秒至數分鐘起效。
無論是直接基因組作用，還是間接基因組作用，激素的作用都是細胞膜介導的生化效應，也就是說激素與相應的細胞膜受體結合，通過第二信使主要是鈣離子、IP3、cAMP和PKC等訊號傳導通路啟動了一系列與基因調節相關的胞內效應。
三、激素的治療原則
根據激素作用的機制，臨床制訂了激素的用藥原則是16個字：起始足量，緩慢減量，長期維持，聯合抗免。起始足量就是指強的鬆的用量1 mg?d-1?kg-1，持續時間8～12周。緩慢減量就是足量的用藥以後每兩週減去原治療用量的10％。長期維持是指減藥到每天20 mg的時候要維持2～4周，直至最小有效劑量每天10 mg時，要維持6～12個月。當FSGS等難治性腎臟表現為激素依賴或者抵抗時，這些患者應提倡聯合抗免。
患者接受激素治療後，其臨床反應是不同的。可以分為三種，第一激素敏感性，第二激素依賴性，第三激素抵抗性。激素敏感性是指用藥8周內臨床症狀得到緩解；激素依賴是指激素減量到一定的程度即復發；激素抵抗的最新概念是足量應用激素持續6個月以後，仍然無效，稱為激素抵抗。產生不同的激素治療反應性與疾病的分子基礎、臨床因素和病理型別有關。
瞭解了糖皮質激素在腎臟病中作用機制和激素的治療原則後，那麼糖皮質激素抵抗的發病機制是什麼呢？
四、糖皮質激素抵抗的發病機制
下面從分子機制、臨床及病理型別三方面來探討糖皮質激素抵抗的發病機制。首先分子機制主要是發生在激素受體，包括受體前水平、受體水平以及激素受體和其他蛋白質之間的相互作用。
（一）激素抵抗的分子機制
受體前水平，指炎症因子的干預作用和激素代謝異常。目前臨床研究已經證實，白介素－2和白介素-4可誘導T細胞出現激素抵抗，白介素－13可降低單核細胞中激素受體的結合能力。CD28可抵消激素對CD4+ 細胞c-fos表達的抑制。所以如果此類細胞因子表達過多，將影響激素受體的結合能力，使其下降，最終導致臨床表現為激素的抵抗。
另外激素代謝異常方面，MDR－1是一種多樣耐藥基因，它是P糖蛋白的編碼基因。也稱之為ATP依賴性藥物外排泵，它主要的作用是將親脂性的藥物轉運於細胞外，所以如果MDR－1表達過高，就會出現細胞內藥物濃度低於治療濃度，導致細胞內激素的數量減少，激素效應下降。而環孢素而能抑制P糖蛋白的表達，因此，可用於激素抵抗的腎臟綜合徵的治療。
激素抵抗的受體水平主要是由於基因的變異，糖皮質激素受體基因命名為NR3C1受體。NR3C1經剪下可以產生四種亞型，發揮生理效應的主要是激素受體α和激素受體β。激素受體α可與激素結合進而核轉位把基因結合發揮激素效應。激素受體β卻能夠抑制內源性的激素受體α的活性。它不能與激素結合，也不能使激素效應元件的基因轉入啟用。如果在受體水平發生了基因變異，臨床上表現為血中皮質醇濃度增高，但是臨床卻缺乏庫欣綜合徵。該疾病稱之為原發性的糖皮質激素抵抗綜合徵。
體外實驗證實白介素2、4、8和腫瘤壞死因子α與激素聯合應用，可以誘導形成激素受體β。部分激素受體β呈激素非依賴性，與糖皮質激素反映元件結合。另一部分形成的激素受體β與激素受體α以異二聚體的形式結合糖皮質激素反映元件，從而抑制激素受體α的活性。該理論也得到了臨床研究的支援。激素敏感組、抵抗組和復發組各15例患者，檢測腎組織中激素受體α和受體β的表達，可以看到激素抵抗組和復發組α受體表達均低於激素敏感組，而β受體表達均高於激素敏感組，而且有統計學差異。
激素抵抗分子機制的第三方面，是激素的受體和其他蛋白質間的相互作用。細胞因子能夠誘導轉入因子AP-1的活化和過渡表達，那麼AP-1與激素受體相互作用，就影響激素受體與激素反映元件的結合，另外STATS與激素受體也有類似的作用。因此，也干擾了激素受體與糖皮質激素反應元件的相互作用。 所以目前分子水平可以預測激素抵抗的患者指標有，血清白介素－1β、腫瘤壞死因子α，這些指標血清濃度增加該患者都有可能屬於激素抵抗型。另外，IgG分泌的碎片也可以反應患者對激素治療的反應以及疾病的緩解。
（二）激素抵抗的臨床因素
激素抵抗的第二方面是由於臨床因素：
（1）激素治療不規範，劑量不足，或者減量過快，或者是從患者方面依存性差，不正規服藥。
（2）激素的使用方法不當，例如嚴重水腫患者仍然口服應用糖皮質激素，或者是由於肝功能損害的患者使用強的鬆。另外非常容易忽視的是藥物之間的相互作用。
（3） 有些腎病綜合徵的合併症也影響了激素的療效，最常見的是感染。其次由於腎臟綜合徵處於高凝狀態，易發生血栓的栓塞，也影響激素的療效。
（4）低蛋白血癥和營養不良。
（5）腎功能衰竭。臨床上，還可以表現一種比較罕見的原發性糖皮質激素抵抗綜合徵，迄今已有的報告約為30例。
五、病理型別及預後
病理型別是影響FSGS愈後最為關鍵的因素。根據足細胞的損傷和節段性硬化的分佈特點，FSGS可以分為下列五種亞型、非特殊型、門部型、細胞型尖端型和塌陷型。
（1）非特殊型：其特點是系膜細胞和系膜基質增生；球囊黏連和玻璃樣病變比較常見；足細胞可以有肥大，該型別較為常見。符合一般FSGS的臨床病理特點，但是也有可能是其他四種類型發展的結果，該型別愈後較差。
（2）頂端型：該型別的特點是病變主要出現在尿極，足細胞增生隨大（請核對PPT），常見泡沫細胞，可出現球性硬化，該病理型別是FSGS中愈後最好的一種，激素治療的療效較好，發展較慢。
（3）門部型：其病理特點是硬化的毛細血管袢主要分佈在腎小球極附近，常伴有玻璃樣病變，腎小球肥大，足細胞增生不常見。該病理型別愈後也較差。需注意的是，該型別需與繼發性FSGS和高血壓腎病相鑑別。
（4）細胞型：其病理特點是以細胞增生為主，包括局灶性的系膜細胞，內皮細胞和足細胞增生。特別是足細胞的增生肥大，空泡變形非常明顯，可以形成假新月體，腎小球的任何部位均可受累，在組織學型別病變的進展非常快，並且可逐漸出現球囊黏連和球性硬化。
（5）塌陷型：其病理特點是以毛細血管袢的塌陷為主，足細胞增生肥大，它與細胞型的主要區別是缺乏內皮細胞和系膜胞的增生，球囊黏連和玻璃樣變不常見。該病理型別進展快，可逐漸出現球囊黏連和球性硬化。
病理學上預後不良的指標主要是球性硬化的比例，足細胞增生的程度和腎間質纖維化的比例，所以根據病理型別的預後關係，由輕到重的排列順利是頂端型、門部型、非特殊型、細胞型、塌陷型。頂端型對激素治療的反應相對比較好，愈後較好。細胞型和塌陷型進展快，臨床表現重愈後最差。門部型和非特殊性型介於兩者之間。
對局灶節段腎小球硬化的病理型別和預後有了瞭解之後，怎樣治療FSGS？
六、FSGS的治療方法
FSGS最常見的臨床表現是腎病綜合徵，所以首選的治療藥物是糖皮質激素，現已公認的糖皮質激素應用原則是：必須接受強的鬆治療0.5～2 mg?d-1?kg-1，持續時間為6個月。如果臨床每天用量大於60 mg，則建議用藥3個月以後改為0.5 mg?d-1?kg-1，3個月。但是必須注意的是總的糖皮質激素的治療的療程要長，不低於6個月。第二，FSGS大多表現為激素依賴性或者激素抵抗型，所以需要聯合應用其他的免疫抑制劑。現已公認環抱素降蛋白尿有效，建議每天用量為5～6 mg /kg。但是環孢素用藥的特點是減量以後常常會出現復發，尤其是停藥以後75％的患者出現復發，需要長期的小劑量維持。其他可以應用的是環磷醯胺、硫唑嘌呤和苯丁酸氮芥。另外對於腎移植患者，FSGS復發可以適用血漿置換或者蛋白吸附。目前認為，ACEI和AⅡR可以降低蛋白尿、延緩腎衰發展，所以也可以應用於FSGS的治療。上述的這些觀點是建立在大量的臨床的循證醫學的基礎上的，下面分別做介紹。
首先是長程治療方案，強的鬆0.5～2 mg?d-1?kg-1，如果療程小於2個月，則完全緩解率小於30％，而如果療程大於5個月，完全緩解率大於30％。
如果出現是激素抵抗的FSGS，建議靜脈注射甲基強的鬆龍以後，聯合用細胞毒類藥物，聯合應用可使緩解率達到60％。聯合應用的細胞毒類藥物包括CTX，可以口服應用，也可以靜脈用。口服推薦劑量是2 mg?d?kg-1，靜脈療效更佳，建議每月一次，每次0.6～1g。也可以使用苯丁酸氮芥，0.1～0.2 mg?d-1?kg-1。但是這些細胞毒藥物，必須與激素同時應用。
CTX是FSGS激素抵抗型患者經常聯合應用的藥物。一項臨床研究顯示，54例激素依賴或者激素抵抗患者，單純激素應用完全緩解率七年為20.4％，部分緩解達到14.8％。如果與CTX聯合應用完全緩解率達到26.7％，部分緩解率達到20％。聯合CTX應用不僅緩解率增加，更為主要的是七年隨訪以後，單純激素應用的患者1/4進展為終末期腎衰，而環磷醯胺聯合應用患者僅10％發展為終末期腎衰。
環孢素也是FSGS較為有效的治療藥物。總的療程要大於一年，初始用藥3～5 mg?d-1?kg-1，半年以後可減量為3.5 mg?d-1?kg-1。現有報告環孢素對50％～70％的激素抵抗FSGS 患者有效。而且大多一個月內起效，起效快，但是減量以後多有復發，因此建議在沒有禁忌證的情況下，療程可延長。最長可達2～3年。
另一項五年的隨訪研究顯示，51例FSGS腎臟綜合徵患者其中25例是單純用強的鬆或者是聯合應用硫唑嘌呤，或者是環孢素3 mg?d-1?kg-1。另外對照組是26例，未接受免疫抑制劑的治療。研究結果顯示，應用免疫抑制劑治療組的緩解率明顯高於未接受免疫抑制劑的治療組。分別為75％、0.7％，有顯著統計學意義。第二，是單純應用激素治療的緩解率是62.5％，而聯合硫唑嘌呤的緩解率達80％，聯合環孢黴素是85.7％，因此，FSGS腎臟綜合徵的治療更推薦激素與環孢素或者是硫唑嘌呤聯合治療。
另一項49例的激素抵抗患者應用環抱素的臨床研究顯示，強的鬆和安慰劑應用組，四年以後4％緩解，而環孢素聯合應用緩解率達到70％，其中60％部分緩解，9％完全緩解。更為主要的是對腎功能的影響聯合環抱黴素，腎功能有1/4患者下降一半，而單純用激素的僅半數的患者腎功能下降一半。
MMF是FSGS聯合用藥的二線藥物，初始建議用量是1～2 g/d，該藥物耐受性好，毒性小，所以在用其他免疫抑制劑產生副作用或者無法應用的時候可考慮用MMF。非對照研究提示，MMF可以降低蛋白尿，但是完全緩解率低，還缺乏長期的治療療效的評價。
Duncan報道對環孢素無效的患者可以使用FK506獲得緩解，而且腎功能也能夠得到改善。有報道25例患者其中17例達到68％的有效率，但是40％也就是有10例患者出現可逆性的腎功能損害。FK506是否比環抱黴素更有效，目前尚缺乏對照的隨機的研究，而且樣本量也減小，所以僅作為三線藥物治療。
循證醫學中提出用多種免疫抑制劑聯合應用治療FSGS。一項臨床研究顯示，有15例激素抵抗患者和環孢素抵抗的FSGS腎病綜合徵。用藥方案是環抱黴素無效，然後加用MMF，MMF每隔4個月以後逐漸減量，期間每月一次靜脈CTX注射，如果仍然沒有緩解，可以再次CTX聯合用三次，配合甲基強的鬆龍靜脈衝擊治療，再改成口服應用激素。
ACEI和ARB已是公認的能夠延緩腎功能的進展，所以目前也應用於難治性的原發性FSGS。一般建議是在沒有禁忌證中均可使用。一旦有激素抵抗，在應用免疫抑制劑的同時，可以加用ACEI或ARB，有助於減少蛋白尿，保護腎功能。
LDL分離治療是近期提出的新的治療方案。LDL是FSGS進展的重要的獨立的危險因素之一。Muso報道10例激素抵抗性病例，在9周內實行了7例LDL分離治療，結果蛋白尿減少，緩解率提高。橫山等又報道了6次LDL分離治療使臨床症狀和組織學都得到改善。但是必須指出的是LDL分離治療如果和激素免疫抑制劑聯合治療，可能獲得的緩解更快更好。
日本36家醫院新近報告了難治性的FSGS腎臟綜合徵患者五年隨訪的治療，29例隨訪兩年應用LDL分離治療緩解率達到62％，15例隨訪5年緩解率達到了87％，說明早期分離治療血LDL的快速下降是獲得長期治療療效的有利因素。
血漿置換和免疫吸附也是原發性FSGS和難治性FSGS的治療手段。但是，報道的病例較少，近年來用於難治性特發性的FSGS的腎病綜合徵的治療與激素免疫抑制劑聯合應用，它的緩解率可以達到50％。但是由於其體液因子尚不明確，所以對其療效很難作出明確的判定。
其他的治療方法包括飲食控制，穩定血壓和降低血脂。中藥也是一個比較好的方法，另外不容忽視治療一些合併症，如感染，水腫等。一個比較好的方法，另外不容忽視治療一些合併症，如感染，水腫等。
文章講述了糖皮質激素在腎臟病中作用機制和激素的治療原則，糖皮質激素抵抗的發病機制，病理型別及預後後。總之FSGS是難治性腎病綜合徵的常見的病理型別，而且近20年來發病率明顯增加，它的難治和多種因素有關。現在提倡延長療程、聯合用藥可提高臨床緩解率。
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