乳腺癌仍是女性中最常見的腫瘤。近年來，其發病率穩步上升，但死亡率卻有所下降，這歸因於乳腺癌早期診斷以及手術技術和放化療水平的提高。
此外，新的靶向藥物治療也顯著的提高了乳腺癌患者的生存期。儘管診療技術有了很大進步，乳腺癌仍是女性腫瘤死亡的第二大原因。本文綜述了乳腺癌的最新治療進展，主要討論在乳腺癌靶向治療時代，如何根據患者的腫瘤生物學特性和分子亞型進行個體化治療。
早期乳腺癌
診斷
早期乳腺癌的診斷指南到目前為止沒有太大變化。英國NHS Breast Screening Programme推薦：年齡在47歲到73歲之間的人群應常規進行乳腺x線攝影篩查。無論男性或女性，一旦乳腺有異常的情況，應儘快(通常是兩個星期)去當地的乳腺專科就診，以免延誤治療，根據需要，一般須完善乳腺x線，乳腺B超和活檢等檢查。
區域性治療
手術治療一定要切的徹底。放療後再進行保乳手術與全乳切除術，患者的生存期基本一樣。對於乳腺癌的手術治療，手術時切除範圍至少距腫塊邊緣1mm且應有良好的美容效果。如果有以下幾種情況推薦行乳腺癌切除術：腫塊的大小不宜行保乳手術、乳腺多灶性病變、腫塊體積較大，即使行保乳手術也不能達到很好的美容效果、患者的要求。術前進行輔助治療減小腫塊體積越來越被推薦，這種方法可增加保乳手術的機率。
腋窩淋巴結清掃
在診斷乳腺癌的同時，應對同側腋窩淋巴結進行超聲檢查或可疑淋巴結活檢確定乳腺癌的分期。如果腋窩淋巴結陰性，可行前哨淋巴結活檢術(SLNB)，該手術通常與乳腺手術同時進行。以往對於前哨淋巴結陽性患者，還應進行全腋窩淋巴結清掃術(ALND)。進行ALND的主要目的是減少腋窩復發。事實上，50％前哨淋巴結陽性患者，進行ALND後並未發現有其他腋窩淋巴結的侵犯。前哨淋巴結陽性患者是否應進一步行ALND?Z0011臨床研究回答了這個問題。
該研究是一項3期隨機對照研究，共納入超過800例乳腺癌患者。891例患者隨機分為僅接受SLNB組(446例)或進一步ALND組(445例)。所有患者接受乳腺區段切除和乳腺放療，按病情行全身輔助治療。研究中位隨訪6.3年，ALND組和SLNB組患者的5年乳腺複發率分別為3.7％和2.1％， 5年淋巴結複發率分別為0.6％和1.3％。
由Z0011試驗結果可以看出，對於前哨淋巴結轉移陽性的乳腺癌患者，作與不作腋窩淋巴結清掃，其總生存、無病生存和區域性複發率無顯著差異，即在這些方面，前哨淋巴結陽性的乳腺癌患者並不能從進一步的腋窩淋巴結清掃術中獲益。
目前為止，國際上對於乳腺癌前哨淋巴結陽性患者是否應進一步行ALND還沒有統一結論。最近的指南建議，對於放療後行保乳手術的患者，如果有1個或2個前哨淋巴結陽性，可能不需要進一步行ALND。
依據乳腺癌的病理和分子亞型進行輔助治療
在傳統分期較差的雌激素受體陽性患者中，其分子分型存在異質性，對化療的敏感性和對內分泌治療的反應性也並不相同。高T分期和陽性淋巴結造成的較差分期，其預後可能會被一些好的分子生物學特徵所影響，諸如激素受體陽性、低Ki-67表達、21基因低風險等。
當出現分期和分型的不一致時，單基因和多基因譜檢測可能給我們帶來更多的資訊，但目前多基因檢測的優勢主要體現在對預後的預測上，對於治療效果的預測尚有待進一步證實。
對於病理學分期差的患者，如果具有較好的激素反應性、Her2陰性、低增殖(21基因或70基因表達為低風險)，應該避免標準化療。最重要的是區分哪些患者是雌激素受體陽性，哪些是陰性，因為這兩類患者的治療和預後截然不同。
早期乳腺癌的輔助化療
第一個5年的激素治療輔助治療的目的是通過消除微轉移病灶提高治癒機會。約80％的乳腺癌患者雌激素受體陽性，對於這類患者，輔助他莫昔芬治療五年，複發率可下降41％，死亡率下降31％。對於絕經前的乳腺癌患者，他莫昔芬仍是標準治療方案。
對於絕經後的乳腺癌患者，研究證明芳香酶抑制劑優於他莫昔芬。來自ATAC和BIG1-98兩個大型研究資料顯示，阿那曲唑和來曲唑的療效優於他莫昔芬。
用芳香酶抑制劑治療的患者，監測骨密度很重要;如果出現了骨質疏鬆症，應補充鈣劑和維生素D，必要時可加用雙磷酸鹽和Prolia(denosumab)。對於絕經前診斷的乳腺癌患者，絕經後(生理或化療作用)使用芳香酶抑制劑仍然獲益。
5年後的激素輔助治療
雌激素受體陽性乳腺癌患者多在5年後復發。對於已經用他莫昔芬治療5年的絕經患者，再用非芳香酶抑制劑來曲唑治療，相對風險可下降42％。對於用他莫昔芬治療5年且未絕經，或不能耐受芳香酶抑制劑的患者，繼續使用他莫昔芬可使患者受益。
國際ATLAS(比較長期與短期輔助性他莫昔芬治療)研究結果顯示，他莫昔芬10年服藥同5年他莫昔芬標準治療相比，可降低ER+乳腺癌患者的晚期複發率和死亡率，效果更好。繼續服用他莫昔芬的最主要的額外益處是降低乳腺癌確診後第二個十年的死亡率。
研究得出了同樣的結果。綜合ATLAS研究和ATTom研究的結果，對於雌激素受體陽性的乳腺癌，延長他莫昔芬輔助治療至10年而非5年，可進一步降低復發風險。與不使用他莫昔芬相比，使用其輔助治療10年，至少降低三分之一的死亡風險。
化療
化療可使乳腺癌死亡相對危險度下降三分之一，但化療不能提高患者的生存期，因為僅通過手術和激素治療就可以達到治癒的患者很多。哪一類患者需要化療還需要進一步研究。我們知道，通過分子檢測，如 Oncotype DX，可以預測患者的預後。其實，通過這種檢測技術同樣也可以鑑定哪類患者通過手術和激素治療就可以治癒。
研究評估了在常規臨床病理檢測的基礎上加入基因表達譜指導乳腺癌患者輔助治療選擇的臨床價值。其設計是為了讓更多患者免於輔助化療，獲得更好的生活質量。
該研究首次嘗試使用基因指導下的患者分類來減少腫瘤治療的成本，不僅體現了要給合適的患者合適治療的理念，更重要的是強調了不應給不合適的患者不必要治療。
當然，今後我們還需識別高風險患者，使其獲得更好和更充分的治療，並進一步探索如何將更好的腫瘤亞組分類以及預測療效的生物學標誌物融入到乳腺癌的輔助治療中。即使乳腺癌患者需要進行化療，化療計劃的制定也很有學問。如何制定化療計劃，減少患者死亡率和化療引起的副作用這是目前需要考慮的問題。
靶向治療
靶向治療乳腺癌的治療已進入分子分型時代，人表皮生長因子受體2(HER2)陽性乳腺癌在所有乳腺癌患者中約佔20％-30％。HER2是乳腺癌明確的預後指標。
作為第一個靶向HER2的人源化單克隆抗體，曲妥珠單抗的問世改變了HER2陽性乳腺癌患者的預後，所有關於乳腺癌術後輔助治療的臨床研究都提示，與單純手術相比，手術加抗HER2治療藥物曲妥珠單抗能提高患者DFS率，大部分臨床試驗也顯示OS率有所提高。
對於腫塊較大不宜行保乳手術治療的患者，術前可輔助化療、HER2靶向治療或激素治療減輕腫瘤負荷，為保乳手術創造條件。對於那些病理學完全緩解、尤其是雌激素受體陰性的乳腺癌患者，預後更好。
區域性晚期乳腺癌患者，在接受根治性乳房切除術前最好輔助化療。對於有紅斑和水腫症狀的炎性乳腺癌患者，最佳的治療就是術前輔助化療，然後根據情況選擇手術或放療。因為這類患者激素受體不大可能是陽性，更有可能的是HER2基因陽性。
晚期乳腺癌的治療
晚期乳腺癌選擇化療的主要目的是減輕患者症狀、控制疾病進展、提高生存期。在化療方案的選擇上，還應注意化療所引起的毒副作用，最大限度地降低治療的毒性。根據不同的亞型，乳腺癌遠處轉移後中位生存期不同，一般在半年到2.2年之間。過去的30年，乳腺癌患者的總生存期有了明顯提高，特別是HER2基因陽性的乳腺癌。轉移性乳腺癌仍然無法治癒，但可通過治療提高患者生存期和生活質量。
激素治療
對於雌激素受體陽性的轉移性乳腺癌，激素治療仍是首選。激素治療方案的選擇應根據患者以前對治療的反應及是否絕經。耐藥在激素治療轉移性乳腺癌中很常見，不可避免。如何避免耐藥問題是目前研究的熱點。mTOR介導的訊號通路以高頻率在乳腺癌中高度啟用，導致激素治療耐藥，成為乳腺癌治療的重要靶標。
一項研究結果表明，mTOR抑制劑依維莫司與依西美坦聯合用於晚期乳腺癌患者較單用依西美坦相比，可延長患者的無疾病進展期，並顯著降低癌症惡化的風險達57％。
依維莫司可產生嚴重的副作用，包括：口腔炎、皮疹、腹瀉和乏力，肺炎也很常見。在治療的過程中應注意這些副反應的發生，一旦出現應早期治療。依維莫司已在北美和歐洲被批准用於激素受體陽性、HER2陽性乳腺癌患者的治療。
化療
化療常用於以下幾種乳腺癌：激素治療產生耐藥的乳腺癌、激素受體陰性乳腺癌、迅速進展型乳腺癌以及大部分HER2陽性乳腺癌。化療方案的選擇應根據患者的身體狀況和腫瘤的性質(例如，三陰乳腺癌、HER2陽性)以及既往對化療的反應進行具體制定。化療一般為短療程，為幾個週期完成。至於具體需要進行多少個療程化療，目前還沒有統一的結論。
HER2靶向治療
靶向藥物出來之前，HER2陽性乳腺癌患者被認為是預後較差的一類。隨著靶向HER2的人源化單克隆抗體出現，這類患者的預後有了顯著改善。曲妥珠單抗聯合紫杉類在 HER2 陽性乳腺癌新輔助治療中顯著提高患者的生存期。曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性乳腺癌患者可選擇小分子激酶抑制劑-拉帕替尼。目前，拉帕替尼已經被批准與卡培他濱聯合二線用於治療HER2陽性的乳腺癌。
曲妥珠單抗emtansine(T-DM1)是一種抗體-藥物藕聯藥物，可用於治療HER2陽性乳腺癌。EMILIA研究顯示，與卡培他濱/拉帕替尼(XL)聯合治療相比，試驗性新藥T-DM1在978例HER2陽性轉移性乳腺癌患者中的耐受性較好，並可顯著延長無進展生存及總生存。由於這些新藥的出現，過去3年，HER2陽性轉移性乳腺癌患者中位生存期顯著提高。
乳腺癌骨轉移的處理
的晚期乳腺癌會出現骨轉移。骨骼的相關事件包括：骨痛、骨折、脊髓壓迫。既往的研究中證實唑來膦酸能降低乳腺癌骨轉移併發症發生的風險，其原理是唑來膦酸可抑制破骨細胞介導的骨吸收。
(XGEVA)是一種皮下注射的單克隆抗體，XGEVA可與RANKL結合，RANKL是一種對破骨細胞形成、功能與存活極為重要的穿膜蛋白或可溶性蛋白。在發生骨轉移的實體腫瘤中，破骨細胞的活性因RANKL而刺激而升高，XGEVA可阻止RANKL的活化，通過這一原理預防骨髓相關事件的發生。
最近的一項隨機對照研究顯示，與唑來膦酸相比，XGEVA能更有效地減少骨髓相關事件的發生。XGEVA和唑來膦酸都可以導致低鈣血癥，應注意補充鈣和維生素D。用XGEVA和唑來膦酸治療的患者，顎骨壞死的發生率為0.5％-1％。因此在服用此類藥物時，應注意保持口腔衛生和儘量避免進行牙科相關的手術。
晚期乳腺癌腦轉移的處理
隨著乳腺癌患者的生存期明顯延長，出現腦轉移的概率也在增加。HER-2陽性乳腺癌腦轉移的發生率高於HER-2陰性乳腺癌腦轉移的發生率，因為大部分化療藥物，如曲妥珠單抗，都不能穿過血腦屏障。
乳腺癌患者出現腦轉移多提示預後不良。對於多發性腦轉移瘤患者，全腦放療是標準的治療方案，對於單發腦轉移瘤或寡轉移性(oligometastatic)疾病患者，可考慮減瘤手術或立體定向放療。一些乳腺癌腦轉移患者經過治療後也可以達到很好的效果。
展望
從基因水平上看，乳腺癌是一種高度異質性疾病。對於HER2陽性的乳腺癌患者，曲妥珠單抗的問世使這種預後較差的乳腺癌看到了希望。今後的乳腺癌治療時代將是分子靶向治療時代。過去的幾十年，乳腺癌的治療從傳統的乳腺癌根治術與放療轉變為多模式個體化治療。隨著醫療水平的不斷進步，相信乳腺癌患者的生存期和生活質量會有很大改善。
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