新型隱球菌腦膜炎死亡率與複發率均高, 抗真菌藥物不僅毒副作用大, 還容易失效。隨著抗真菌藥物的聯合應用和分階段治療, 結合區域性治療及免疫療法, 提高了救治成功率, 減少了藥物不良反應以及後遺症的發生。現就其治療進展做一綜述。
1、抗真菌治療
（1）抗真菌藥物的聯合應用
聯合用藥可產生協同作用, 起到提高療效、減少耐藥菌株產生、降低藥物毒副反應的作用, 從而縮短治療時間, 減少後遺症。二性黴素B 與5 -氟胞嘧啶聯合是目前研究最多、最被臨床醫生接受的治療方案。大部分免疫功能正常的病人經此聯合治療可於6 周內痊癒。有資料顯示, 發病2 周內接受該治療方案的患者一年後的複發率明顯低於單純用二性黴素B 者。
二性黴素B (每日0. 7 ～1mg / kg) 與5 -氟胞嘧啶(每日1 0 0 mg / kg) 聯合應用比單獨應用二性黴素B ( P = 0. 0 0 0 6 ) , 二性黴素B加氟康唑( P = 0. 0 2 ) 或三藥聯用( P = 0. 0 2 ) 治療效果都好, 腦脊液轉陰最快 。而氟康唑與5-氟胞嘧啶聯合應用治療首發病人效果不理想, 因此僅作為二性黴素B 的替代治療。
（2）抗真菌藥物的分階段治療
急性期：可分為誘導期及鞏固期治療。
無人類免疫缺陷病毒( human immunodeficiency virus, H IV ) 感染的隱球菌腦膜炎 經典的治療方法為 : 二性黴素B (每日0. 7mg / kg ) , 加5-氟胞嘧啶(每日1 0 0mg / kg ) , 經2 周的誘導期治療, 再予氟康唑(每日4 0 0 mg) , 至少維持1 0 周的鞏固期治療。誘導治療2 周後應行腰椎穿刺檢查腦脊液中隱球菌是否已被殺滅。對於2 周後腦脊液培養仍未轉陰者, 則需延長誘導期治療, 然後續
以氟康唑鞏固治療6 ～1 2 周。對於不能耐受氟康唑的病人, 可予伊曲康唑( 2 0 0 mg, 每日兩次) 替代。免疫功能低下的病人,採用上述治療方法仍有1 5％ ～2 0％的病例無效, 因此需延長治療時間, 誘導期可用二性黴素B (每日0. 7 ～1 mg / kg) , 加5 -氟胞嘧啶(每日1 0 0 mg / kg ) , 6 ～1 0 周, 鞏固期採用氟康唑(每日4 0 0 ～8 0 0 mg ) , 至少持續8 ～1 0周 。
A IDS相關性隱球菌腦膜炎 A IDS 病患者免疫功能受到嚴重抑制,急性期可給予二性黴素B (每日0. 7 ～1 mg / kg ) 與5-氟胞嘧啶(每日1 0 0mg / kg, 分4 次口服) 聯合應用2 周或2 周以上, 若不能耐受5 -氟胞嘧啶, 也可單獨應用二性黴素B(每日0. 7 ～1 mg / kg) , 經2 周成功的誘導性治療,再予氟康唑( 4 0 0mg, 每日一次口服) 鞏固治療8 周或直到腦脊液培養無隱球菌為止 。有研究表明,
氟康唑(每日4 0 0 ～8 0 0 mg ) 與5 -氟胞嘧啶(每日1 0 0 mg / kg, 分4 次口服) 聯合治療A IDS 病相關性隱球菌腦膜炎也是有效的, 但由於其毒副作用較大, 故只作為二性黴素B 的替代治療 。嚴重腎功能損害或多臟器功能障礙者無論其免疫功能如何,誘導期均可用二性黴素B 脂質體代替普通二性黴素B 治療。
二性黴素B 脂質體對機體的毒性較普通二性黴素B 低70 倍 ,使患者對二性黴素B 的耐受性增強,故可用於嚴重真菌感染伴多臟器功能障礙者 。一個隨機性研究顯示,脂質體二性黴素B (每日4 mg / kg) 可使73％的隱球菌腦膜炎病人清除真菌,腦脊液於7 ～14 d 轉陰; 普通二性黴素B 僅可使38％的病人清除真菌,腦脊液21 d 轉陰。
維持期
無H IV 感染的隱球菌腦膜炎 非H IV感染者無論免疫功能是否正常,維持期均予氟康唑(每日2 0 0 mg) 治療6 ～1 2 個月。二性黴素B 也可用於維持期治療, 用法為: 注射二性黴素B (每日1mg / kg, 每週1 ～3 次) 。由於二性黴素B 的毒副作用及其用藥的複雜性, 故只用於正在接受氟康唑治療卻反覆發作或那些不能耐受氟康唑的病人。
IDS合併隱球菌腦膜炎 A IDS 相關性隱球菌性腦膜炎初治複發率高達5 0％ ～6 0％ , 多數作者主張終身維持治療。鞏固期結束後予氟康唑( 2 0 0 mg, 每天1 次口服) , 是A IDS 合併隱球菌腦膜炎者維持治療最有效的方法 。氟康唑不能耐受者可用伊曲康唑( 2 0 0 mg, 每天2 次口服) 。
一隨機對照性研究顯示, 氟康唑(每日2 0 0 mg ) 維持治療的病人腦脊液複發率為4％ , 而用伊曲康唑的複發率為2 4％ 。沒有接受維持治療及抗逆轉錄病毒治療的病人其複發率為3 7％ ～6 0％ 。對於AIDS病患者而言, 發生新型隱球菌等機會性感染的根本原因在於H IV 持續地複製增殖, 造成人體免疫功能低下。
故在積極抗真菌治療的同時, 應給予高效的抗逆轉錄病毒治療( highly active antiretroviral therapy, HAART) 以控制H IV 複製, 防止新型隱球菌腦膜炎的復發 。有資料顯示, 對HAART 反應很好的患者, 可在成功地抑制了H IV 複製後1 2～1 8 個月停止預防性抗真菌治療 。如CD4 細胞數> 1 0 0 個/L , 可中止預防性治療 。
但是在中止預防性治療後應嚴密觀察病人, 進行實驗室檢查。如果CD4 細胞數突然降低或病毒數量增加,抗原凝集試驗陽性, 氟康唑應重新加用。儘管中止預防性治療可減少藥物間的相互反應, 降低病人的用藥負擔, 但是其僅適合於那些長期應用HAART的病人。
2、免疫治療
研究證明免疫功能與深部真菌感染密切相關,單純用抗真菌劑有時難以奏效, 其效果差且複發率高。因此,近年來人們提出抗真菌藥物聯合免疫治療。實驗證明, γ-干擾素和二性黴素B 聯合治療隱球菌感染比單一用抗真菌藥更有效。動物實驗和初步的臨床試驗結果顯示, 聯合使用抗隱球菌單克隆抗體,能快速清除血中隱球菌莢膜多糖抗原,並能明顯降低腦水腫和死亡率。
新型隱球菌單克隆抗體和真菌疫苗已在細胞和體液免疫功能均低下的實驗動物模型中獲得成功, 被免疫的動物獲得了暫時或長久的細胞免疫功能, 這為進一步實現免疫缺陷病人的免疫接種打下了堅實的基礎。
3、區域性治療
（1）鞘內注射
適應症：鞘內注射國外只推薦作為系統性抗真菌治療失敗的難治性病人, 為一種補救措施; 國內則用於治療早期全身用藥不能達到有效劑量或不能耐受大劑量靜脈注射二性黴素B (每日0. 7 mg / kg) 的患者, 及靜脈用藥出現不良反應或感染仍較重者, 均可採用二性黴素B 鞘內注射。
劑量與操作方法：鞘內注射二性黴素B初始劑量為0. 0 5 ～0. 1 mg, 以後逐次增加0. 1 ～0. 2 mg, 最高劑量為1 mg。每次鞘內注射時加地塞米松2 ～2. 5 mg。鞘內注射開始時可每日一次,3 ～5 次後改為隔日1 次或每週2 次, 總量以1 5 ～2 0 mg為宜 。也有報道, 二性黴素B 鞘內注射可直至腦脊液塗片及培養轉陰或隱球菌抗原滴定度明顯下降至1 ∶1 6 以下或陰性時停用 。二性黴素B 總用量最多者為4 8. 8 2 mg, 平均用量28. 21 mg。
療效：資料顯示, 二性黴素B 靜脈滴注同時配合鞘內注射使治療週期明顯縮短, 療效顯著,即使在高顱壓情況下, 仍可使用鞘內注射, 其治癒率及療效明顯優於非鞘內注射組 。原因是鞘內注射可迅速提高二性黴素B 在中樞神經系統的濃度, 達到快速減少CSF 中隱球菌數量, 減輕真菌反應性顱高壓危象, 為治療贏得了時間, 可減少靜滴二性黴素B 的總量, 提高救治成功率, 減少毒性作用和不良反應以及後遺症的發生。
（2）側腦室引流及腦室內注射
適應徵
①嚴重隱球菌腦膜炎經單用靜脈滴注治療無效或復發病人, 應及時行側腦室引流及腦室內注射。
②如果腦脊液壓力持續升高, 而甘露醇積極脫水仍不能滿意降顱內壓, 且有腦室擴張,應及時作腦室引流; 但腦室大小並不是腦室引流的禁忌證。
③嚴重視力障礙和腦積水者。
療效 胡丹波等對9 例病人進行了側腦室引流術, 其中4 例術後側腦室內注射二性黴素B , 這9 例病人均迅速取得滿意的療效, 且總療程( 6 6 d ) 較未做腦室引流者( 1 0 1 d ) 明顯縮短, 4 例接受腦室內注藥的患者全部治癒且無1 例復發 。
4、對症治療
隱球菌腦膜炎病人顱高壓的發生率超過了5 0％ , 確診2 ～4 周內病死率最高, 與顱高壓顯著增高關係密切。對顱高壓的積極處理可降低這部分病人的死亡率。內科治療如皮質類固醇激素、乙醯唑胺及甘露醇等對隱球菌腦膜炎所致的顱高壓療效均差, 主要方法是通過腰穿間斷地釋放腦脊液、腰部導管引流、側腦室引流或腦室腹腔閉式分流術 。
（1）腰穿放腦脊液
對於顱內壓> 2. 4 kPa 的患者, 最常採用的方法是定期腰穿放腦脊液, 開始應每天做腰穿使顱內壓維持於正常範圍。最多時每天可緩慢引流腦脊液1 0 ～3 0 ml, 當腦壓正常數天後, 可停止腰椎穿刺。腰椎穿刺之前應先做影像學檢查以除外顱內佔位性病變。若需長期放腦脊液, 可考慮行腦室胸腔閉式分流術。
（2）腰部導管引流是降低顱內高壓的重要方法。對顱內壓> 3. 9kPa、頻繁腰穿不能有效控制顱高壓症狀的病人, 需做腰部導管引流。腰部導管引流應取出足夠的腦脊液以使開放性腦壓下降原來的5 0％ 。長時間與外界相通的腰部導管引流很容易合併細菌感染, 故腰部導管引流時病人需要住進重症監護病房。
（3）側腦室引流
如果腦脊液壓力持續升高, 而上述措施不能滿意降低顱內壓,且有腦室擴大者, 應及時行腦室引流術; 腦室大小並不是腦室引流的禁忌證。
以上三種措施既可降顱壓, 又可同時行鞘內或腦室內注射治療。
（4）腦室-腹腔分流術
對於那些顱高壓控制不理想, 反覆發生腦疝或出現持續性或進行性加重的神經缺損, 應考慮腦室2腹腔分流術。腦室腹腔分流也易繼發細菌感染, 但這一併發症並不常見, 給予抗真菌治療後,分流術通常不會繼發新型隱球菌感染。
5、預後
新型隱球菌腦膜炎預後差, 死亡率高, 在治療過程中多種因素可影響其療效及預後, 包括
①病情進展較快;
②確診及治療時間較遲;
③宿主免疫功能低下;
④累及中樞神經系統嚴重;
⑤顱內壓顯著增高;
⑥腦脊液中糖含量持續性低、白細胞數< 2 0×1 06 /L 及CSF 中隱球菌抗原高滴度陽性 。隨著治療方法的改進, 新型隱球菌腦膜炎的療效已逐漸提高。
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