肥胖，尤其上半身肥胖與2型糖尿病、血脂異常、高血壓等疾病密切相關。以上疾病名稱描述了代謝綜合徵即以胰島素抵抗為核心原因的一組症狀。美國的肥胖的患病率在近幾十年急劇增加。目前肥胖和代謝綜合徵的患病率在美國分別是33％ 和24％ ，在發展中國家也呈上升趨勢。肥胖和代謝綜合徵都是重要的公共健康問題，需努力瞭解這些疾病，減少疾病的發生。
西方飲食、久坐等現代社會生活方式和環境應激可能通過HPA軸的調節異常促成正向能量平衡，導致肥胖和代謝綜合徵的發展。
應激反應：
應激是生物機體對自然內環境穩態的一個攻擊，動物通過產生生理性的應激反應以恢復因應激原而喪失的平衡。應激反應的特點是急性的行為和身體上的適應：包括提高認知，痛覺缺失，糖原異生，脂肪分解和抑制繁殖。積極的應激反應包括格鬥或逃跑反應，即要麼面對應激原要麼逃離面對應激源。
在現代社會中，消極反應是主要的應激反應形式，即個體既沒有進行格鬥也沒有進行逃跑，最終失去了對抗的反應，這種消極反應與HPA軸的變化有關。應激反應主要由兩部分構成：1.自主神經系統，包括交感神經系統和副交感神經系統;2.HPA軸。二者均是應激反應的關鍵元素，本文主要講重點介紹HPA軸在應激相關性肥胖和代謝性疾病中所起的作用。
外部應激源(如就業、社會壓力)和身體內部應激源(如睡眠剝奪)均可引起應激。急性的短期的應激反應對於內環境穩態的恢復是必要的，而慢性的或長期的應激反應是有害的，可能導致一些疾病狀態。一項關於女性的研究報道：抑鬱史與HPA軸功能亢進有關，並能降低骨礦物質密度。
一項以非人靈長類動物為研究物件的有關應激與肥胖及其他代謝性疾病的發生風險的研究，以引起動脈粥樣硬化飲食餵養過群居生活的雌猴，顯示地位低的動物(更可能遭受攻擊，產生應激反應)內臟脂肪組織(VAT)比皮下脂肪組織(SAT)比例高(提示上半身肥胖)、動脈粥樣硬化及卵巢功能不全的發病率均較非低地位的動物發病率高。
下丘腦-垂體-腎上腺軸
HPA軸是與應激反應相關的兩個主要神經內分泌系統之一。從下丘腦室旁核釋放的促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)刺激垂體前葉合成促腎上腺皮質激素(ACTH)。下丘腦室旁核還產生精氨酸加壓素和催產素，促進ACTH分泌。體內的應激源例如：低血糖、出血和免疫刺激啟用室旁核神經元使之表達精氨酸加壓素和CRH 。ACTH刺激腎上腺皮質產生皮質醇。除了以上這些機制可以使HPA軸活化以外，近15年的研究還證實了由免疫細胞或脂肪細胞產生的細胞因子在下丘腦水平，垂體前葉水平和腎上腺皮質水平均能興奮HPA軸。
在血迴圈中，皮質醇以與皮質類固醇結合球蛋白(CBG)結合的形式被運輸至外周靶組織。在外周靶組織，皮質醇的有效性取決於11β-羥類固醇脫氫酶(11β-HSD)的活性。1型11β-HSD將無活性的皮質素轉化為有活性的皮質醇，而2型11β-HSD將皮質醇轉化為無活性的皮質素。
皮質醇濃度可能與肥胖和代謝性疾病相關，其證據首先建立在對Cushing綜合徵的臨床觀察上。在庫欣氏綜合徵患者中的高皮質醇血癥與上半身肥胖、葡萄糖不耐受(糖耐量受損)、高血壓密切相關。實施腎上腺切除術降低皮質醇濃度後能逆轉庫欣氏綜合徵患者糖耐量受損和肥胖症狀。
近10年的研究已證實了肥胖和代謝綜合徵的特點是慢性炎症反應。促進炎症反應的細胞因子能興奮HPA軸，相反，皮質醇能減少細胞因子和其他炎症介質的產生。因此，在HPA軸和炎症反應之間必定存在某些聯絡;然而，這些關係的本質仍然有待於進一步證實。
在肥胖患者中皮質醇的反應
大量的臨床研究是有關普通的肥胖患者中HPA軸的作用的。早期的研究結果不太一致。當上半身肥胖的病人與消瘦的或下半身肥胖的病人比較時，研究資料比較一致。Pasquali等證實了上半身肥胖的女人比下半身肥胖的女人24小時尿遊離皮質醇排洩增加。同樣，Rosmond等報道：男性餐後唾液皮質醇水平與體重指數、腰臀比、空腹血糖、胰島素、甘油三酯、膽固醇、血壓等代謝綜合症診斷指標有顯著相關關係。
另有研究表明：由於應激事件導致肥胖的女性(應激相關性肥胖)比非應激相關性肥胖的女性(與前者年齡匹配，體重匹配)或消瘦的女性24小時尿遊離皮質醇增加，這提示了在應激相關性肥胖中 HPA軸的過度活化。
組織特異性皮質醇代謝：在脂肪組織中11β-羥類固醇脫氫酶1(11β-HSD1)的作用
在外周組織，包括肝和脂肪組織[46]，表達11β-HSD1，對HPA軸的活性、胞內有活性的皮質醇的再生非常重要，脂肪組織表達11β-HSD1調節區域性皮質醇水平，可能對肥胖和代謝性疾病的發展起到一定作用。Masuzaki 等發現以高脂肪飲食餵養的小鼠，脂肪組織中11β-HSD1過度表達，最終導致腹型肥胖和代謝綜合徵。
有關人類研究報道：在肥胖者中11β-HSD1的表達在特異的脂肪組織中發生了變化，肥胖個體與消瘦的個體相比，11β-HSD1在皮下脂肪組織中的表達明顯增加。特異的脂肪組織儲存庫的變化可能與11β-HSD1的調節有關。而特異的脂肪組織儲存庫有差別的表達TNF-α、瘦素、脂肪因子，這些細胞因子能夠刺激11β-HSD1的表達。
早期經歷應激與肥胖
在肥胖和代謝綜合徵的發展過程中，早年經歷應激也可能是一個危險因素。最近一項關於非人類靈長目動物的研究報道：如果幼小獼猴(3-5個月)的母親面臨飲食不安全感，那麼這些獼猴在青少年時期會表現出更高的體重，體重指數，腰圍和胰島素抵抗。有一假說是關於“胎兒計劃”的：即認為胎兒在子宮內生長和發育情況可以預測他在成年時期的體重指數和肥胖傾向。
這個假說提示：在懷孕期間由於母體營養不良所導致的特殊應激反應，會造成出生時低體重，可能會增加成年時肥胖和代謝性疾病的發病風險。1944年的荷蘭饑荒已經被廣泛研究以評價這個假說。對出生體重和代謝性疾病的分析發現：在子宮內經歷飢餓會導致成年時期肥胖[86,87]和糖尿病[88]的發病率增加。
睡眠剝奪與肥胖
在過去30年，平均每夜睡眠時間由8-9小時減少到7小時。目前，在美國，30％的成年人夜間睡眠時間少於6小時。睡眠剝奪與肥胖和2型糖尿病的發病風險相關。一些流行病學研究已經報道：體重指數與成年、兒童[103,104]的睡眠持續時間呈負相關。在一些實驗性研究中，胰島素敏感性在睡眠限制的個體中降低。睡眠剝奪被認為是一個慢性應激源，可能會導致肥胖和代謝性疾病的風險性增加，其機制可能部分是通過HPA軸的調節異常所致。
結論
當前的研究中，動物模型為應激、HPA軸和代謝性疾病的關係提供了證據，但人類研究HPA軸的變化更微妙。營養過剩，久坐，睡眠剝奪是現代社會生活方式典型的特徵，長期暴露於環境應激潛在的促進了肥胖症的發展。這可能至少部分是通過HPA軸介導的，儘管這種關係非常複雜，而且許多因素包括：基因多型性，醛固酮代謝的組織特異性，慢性炎症反應，瘦素，ghrelin和性激素會影響這種關係的強度。
進一步的研究應該著重解決HPA軸活性功能異常促成肥胖和其他代謝性併發症的機制，詳細解釋慢性應激和肥胖之間的因果關係，並最終形成有效的治療方法或預防措施。
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