膀胱癌的發生是複雜、多因素、多步驟的病理變化過程，既有內在的遺傳因素，又有外在的環境因素。較為明確的兩大致病危險因素是吸菸和長期接觸工業化學產品。吸菸是目前最為肯定的膀胱癌致病危險因素，約30％-50％的膀胱癌由吸菸引起，吸菸可使膀胱癌危險率增加2-4倍，其危險率與吸菸強度和時間成正比。另一重要的致病危險因素為長期接觸工業化學產品，職業因素是最早獲知的膀胱癌致病危險因素，約20％的膀胱癌是由職業因素引起的，包括從事紡織、染料製造、橡膠化學、藥物製劑和殺蟲劑生產、油漆、皮革及鋁、鐵和鋼生產。柴油機廢氣累積也可增加膀胱癌的發生危險。其他可能的致病因素還包括慢性感染（細菌、血吸蟲及HPV感染等）、應用化療藥物環磷醯胺（潛伏期6-13年）、濫用含有非那西汀的止痛藥（10年以上）、近期及遠期的盆腔放療史、長期飲用砷含量高的水和氯消毒水、咖啡、人造甜味劑及染髮。另外，膀胱癌還可能與遺傳有關，有家族史者發生膀胱癌的危險性明顯增加，遺傳性視網膜母細胞瘤患者的膀胱癌發生率也明顯升高。對於肌層浸潤性膀胱癌，慢性尿路感染、殘餘尿及長期異物刺激（留置導尿管、結石）與之關係密切，其主要見於鱗狀細胞癌和腺癌。
尿路上皮腫瘤具有時間和空間的多中心性，上尿路尿路上皮腫瘤的病史是膀胱尿路上皮癌的重要危險因素，研究表明，上尿路尿路上皮癌治療後出現膀胱癌的風險累計達15％-50％。
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