十年回顧――追蹤運動障礙疾病的發病機制
自2005年以來，我們對運動障礙疾病(如帕金森病和亨廷頓病)病理生理和自然病史的瞭解有了實質性進展。然而，疾病修飾治療實在令人難以捉摸，因此，對於這類疾病的治療仍然以對症為主。
在過去的幾十年裡，越來越多的運動障礙疾病被作為一個亞專業來認知，這促進了帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)、肌張力障礙、抽搐和震顫等疾病的臨床診斷和管理的發展。多國合作研究組織的建立，如帕金森研究組和亨廷頓研究組，進一步提高了人們對疾病的認識，並推動了研究的擴充套件。儘管對這些疾病的病理生理、病因和演變有了更好地認識，但治療方案仍然以對症為主。
免疫因素導致了陣發性和非陣發性運動障礙
帕金森氏病是一種最為常見的年齡相關神經系統退行性疾病，在55歲以上的人群中患病率為1/100。現在仍然依據公認的運動症狀和確定的診斷及排除標準進行臨床診斷[1]。
過去的10年已經認識到，神經元內路易小體的形成和α-突觸核蛋白的沉積早在數十年前就預示了運動症狀的發生。在PD的症狀前期，前嗅核、舌咽神經、迷走神經運動背核和胃腸神經就可以發現病理改變。這種病理改變隨後擴充套件至下腦幹核再到黑質。因此，嗅覺障礙、焦慮、抑鬱、REM睡眠行為障礙和便祕已經被確定為PD的前驅症狀，運動症狀的出現表明進入疾病中期(Braak分期)[2]。[神經科醫生必備新技能：帕金森病Braak分期step by step]
隨著疾病的發展，由於非多巴胺能神經遞質系統受累導致的非運動症狀越來越明顯，從而引起明顯的功能障礙和生活質量下降。2009年發表的PRIAMO研究[3]指出，98％以上的PD患者存在NMS，且症狀的數量和嚴重程度隨著病程的延長而增加。自主神經功能障礙(便祕、尿急和體位性低血壓)、睡眠障礙和疼痛需要及時識別，因為其中許多症狀是可以治療的。約50％的PD患者出現淡漠、疲勞、抑鬱和/或焦慮[4];晚期的大多數患者出現認知功能障礙和痴呆。經過驗證的運動症狀和NMS分級評分的發展改進了對症狀的監測。但是，仍然沒有能夠準確評估PD疾病進展的可靠生物標誌物。
雖然對PD的描述可以追溯到5000年前，但具體病因仍然尚屬未知。各種環境因素，包括創傷性腦損傷、農藥暴露、咖啡攝入量和吸菸減少等，被認為與發展為PD的風險增加相關。然而，在過去的十年中，遺傳因素的作用已越來越明顯，即便是在散發性病例中也是一樣[5]。超過10個常染色體隱性遺傳和5個常染色體顯性遺傳基因突變在至少10％的家系中發揮重大作用[5]。全基因和全基因組研究以及精心設計的家系研究使識別出的遺傳易感位點數量逐漸增加。這些發現為探索PD發病機制提供了有價值的見解，包括涉及蛋白質錯誤摺疊和聚集的常見分子途徑;此外還促進了新動物模型的建立[5]。
自從1978年以來，為了減緩PD的疾病進展，人們開展了多種針對神經保護或疾病修飾治療的研究。2015年公佈的一項最大最新的研究是NET-PD研究，這是一項雙盲、安慰劑對照、NIH資助的肌酸治療試驗，共納入1,741例患者[6]。與以前的PD疾病修飾治療試驗一樣，NET-PD試驗也是不成功的，或許是由於研究佇列的病理已經進展到無法獲益的程度。對存在PD風險的個體進行干預可使將來的疾病修飾治療策略得到改善。
PD和HD症狀前期和症狀早期的新見解
HD是一種常染色體顯性遺傳、緩慢進展的神經系統退行性疾病，以舞蹈和精神認知改變為特徵。與PD不同的是，該病病因明確，是由4號染色體的HTT基因CAG三核苷酸重複增加所致。典型患者中年發病，但發病年齡由兒童早期至老年均可出現，由三核苷酸重複的數目決定，疾病進展的速度也由重複數目決定。與PD一樣，病理改變出現在症狀前期，曾在胎兒大腦中發現異常亨廷頓蛋白在神經元的沉積。
多國TRACK-HD研究的目的是明確HD症狀前期和症狀早期的自然病史，研究收集了36個月的資料，結果於2013年公佈[7]。對無症狀性HTT攜帶者的識別，使研究者可以進行長期觀察，從而客觀地識別疾病發病、進展和發展的生物標誌物。TRACK-HD研究中在患者出現症狀前數年的動態影像即可顯示基底節區、皮質和白質萎縮，以及基底節和灰質之間的結構性聯絡丟失。在腦脊液中識別的疾病相關蛋白可以作為疾病進展的標誌物，有利於疾病修飾治療的開發。基因治療的發展包括沉默HTT突變基因和mRNA活性、涉及鋅指蛋白、反義寡核苷酸和mRNA干擾技術，這些已經在動物模型中被證明有效，疾病修飾治療可能在不久的將來取得成功[8]。
相對於其他多動性障礙，基因分型改進了疾病分型和對遺傳和表型異質性的理解。例如，SLC2A1基因突變導致GLUT1缺乏綜合徵，可導致陣發性運動障礙、典型的發育遲緩綜合徵和抽搐[9]。與脊髓小腦共濟失調2型相關的三核苷酸重複可導致共濟失調、左旋多巴反應性帕金森綜合徵或肌萎縮側索硬化。最近識別的一些自身免疫性因素，例如抗N-甲基-D天門冬氨酸受體抗體，可導致陣發性[2]和非陣發性運動障礙[10]。
總之，在過去的十年中，隨著基因和環境因素的識別，運動障礙的診斷[3]得到改善和擴充套件，並使新的分類、分級量表和評估疾病進展的生物標誌物進一步發展[4]。特別是對PD和HD症狀前期和症狀早期的新認識[5]，有利於這些疾病早期干預策略的發現[6]。動物模型使人們更好地理解運動障礙的病理生理，也使發展新的治療方法成為可能。我們樂觀地相信這些進展在不久的將來會帶來更好的疾病修飾和治療效果[7]。
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