疾病分類
根據遺傳方式不同，可分為常染色體顯性多囊腎病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）和常染色隱性多囊腎病（autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD）。常染色體隱性遺傳型多囊腎，發病於嬰兒期，臨床較罕見；常染色體顯性遺傳型多囊腎，常於青中年時期被發現，也可在任何年齡發病。
ADPKD是一種最常見的單基因遺傳性腎病，發病率1/1000~1/4000，發病年齡多在30~50歲，故既往又稱之為“成人型多囊腎病”，實際上該病可發生於任何年齡，甚至胎兒，故“成人型”這一術語並不準確，現已廢用。ADPKD除累及腎臟外，還可伴有肝囊腫、胰腺囊腫、顱內動脈瘤、心臟瓣膜異常等，因此，它也是一種系統性疾病。目前已經明確引起多囊腎病的突變基因主要有PKD1HE PKD2兩種。60歲以上患者將有50％將發展至終末期腎衰竭，佔終末期腎衰竭病因的5~10％。
ARPKD是一種隱性遺傳性腎病，一般在嬰兒期即有明顯表現，因此過去稱為“嬰兒型多囊腎病”，少部分發生於兒童或青少年。發病率約1/1萬~1/4萬，常伴有肝臟受累，表現為肝囊腫。目前已發現其發病與PKHD1基因有關。ARPKD患兒中，50％在出生後數小時至數天內死於呼吸衰竭或腎衰竭，存活至成人者主要特徵是腎集合管紡錘形擴張，進展至腎衰竭，同時伴有肝內膽管擴張、先天性肝纖維化，臨床表現為門脈高壓症。由於ARPKD是一種少見病，多發生於兒童，故本文僅介紹ADPKD。
發病原因
本病為常染色體顯性遺傳，按其遺傳規律，代代發病，男女患病機率均等。父母一方患病，子女發病機率50％。但約有40％的患者無家族一傳十，可能為患者自身基因突變所致。
目前已知ADPKD突變基因有兩個，按照發現前後分別命名為PKD1和PKD2。PKD1位於第16染色體短壁（16p13.3），基因長度52kb，有46個外顯子，mRNA為14kb。PKD2位於第4染色體長臂（4q22~23），基因長度68kb，有15個外顯子，mRNA約2.9kb。第3個基因（PKD3）可能存在，但尚未在染色體上定位和克隆。PKD1和PKD2的蛋白表達產物分別成為多囊蛋白1和多囊蛋白2。迄今報道的PKD1和PKD2基因突變形式分別為81中和41種，包括錯義突變、無義突變、剪下錯誤、缺失、插入和重複等。
發病機制
二次打擊學說
Qian等在1996年提出了體細胞等位基因突變學說，即“二次打擊（two-hit）”學說。該學說認為多囊腎病小管上皮細胞遺傳了父代的PKD突變基因（生殖突變），基因型為雜合子，此時並不引起多囊腎病，只有在感染、中毒等後天因素作用下，雜合子的正常等位基因也發生了突變（體細胞突變），即“二次打擊”，丟失了正常單倍體，個體才發生多囊腎病。根據“二次打擊”學說，第2次基因突變發生的時間和部位決定了腎囊腫發生的時間和部位。目前認為PKD1基因較PKD2更易發生突變，因此PKD1基因突變導致的多囊腎病發病率高，起病早。此外，也有可能PKD1和PKD2基因同時發生突變，這一現象稱為“交叉雜合性”，即在生殖細胞PKD1基因突變基礎上發生了體細胞PKD2基因的突變或單一個體同時發生PKD1和PKD2基因的突變。這種交叉雜合性突變患者較單一基因突變者病情更重。
螺旋區-螺旋區相互作用假說
多囊蛋白1分佈於細胞膜表面，細胞外區有與海膽精子的卵膠受體同源的區域，啟用該區域後發生頂體反應，調節離子通道轉運活性；多囊蛋白2分佈於內質網和細胞膜，兩者通過C端的螺旋區，發生螺旋區-螺旋區相互作用，作為受體共同感知胞外配體的刺激，以陽離子作為第二信使將訊號通過共同途徑傳至細胞核，調節細胞的增殖、分化和遷移，保證產生和維持正常腎小管形態。因此，兩種多囊蛋白中的任何一種發生突變，都會導致訊號產生及傳導通路的異常，在人類和鼠類引起病理改變相同的多囊腎病，這就是螺旋區-螺旋區相互作用學說。
纖毛在多囊腎病發病中的作用
纖毛存在於大多數細胞表面的一種細長的管狀結構，按結構和功能分為初級纖毛以及運動纖毛兩種，具有運動和感知外界訊號的功能。研究表明，多囊腎病是一類纖毛相關疾病。腎臟纖毛由腎小管上皮細胞伸入腎小管腔，與尿液直接接觸，其功能主要是作為機械感受尿流刺激。多囊蛋白1和多囊蛋白2共同表達在腎臟纖毛並形成多囊蛋白複合體，將機械刺激轉成化學訊號，細胞鈣離子內流增加，調節細胞週期和分裂。腎臟纖毛結構及結構異常或PC1和PC2結構及功能障礙均可導致腎囊腫性疾病的發生。
綜上所述，遺傳突變基因是雜合子，在毒素、感染等環境因素“二次打擊”下，體細胞發生突變，引起纖毛或多囊蛋白結構和功能異常，細胞週期調控和細胞內代謝障礙，上皮增殖，形成微息肉，阻塞腎小管管腔；基底膜成分異常，細胞極性改變，小管細胞細胞腔膜面分泌液體增加；同時新生血管形成增多，為不斷增殖的細胞提供營養。以上這些表型異常使囊腫襯裡上皮細胞不斷增殖，囊腫進行性增大，產生了類似良性腫瘤的生物學行為，最終導致疾病進展和腎功能喪失。
臨床表現
ADPKD是一種累及全身多個系統的疾病，其臨床表現包括腎臟表現和腎外表現。
腎臟表現
（1）、腎囊腫：ADPKD患者的很多症狀都與腎囊腫的發展密切相關。腎臟皮質、髓質存在多發液性囊腫，直徑從數毫米至數釐米不等，囊腫的大小、數目隨病程進展而逐漸增加。男性患者腎囊腫增大的程度高於女性患者。
（2）、疼痛：背部或肋腹部疼痛是ADPKD患者最常見的症狀。隨年齡及囊腫增大症狀逐漸明顯，女性更為常見。急性疼痛或疼痛突然加劇常提示囊腫破裂出血、結石或血塊引起的尿路梗阻和合並感染。慢性疼痛多為增大的腎臟或囊腫牽拉腎被膜、腎蒂，壓迫鄰近器官引起。巨大肝囊腫也可引起右肋下疼痛。
（3）、出血：90％以上的患者有囊內出血或肉眼血尿。多為自發性，也可發生於劇烈運動或創傷後。引起血尿的原因有囊腫血管破裂、結石、感染或癌變等。一般血尿均有自限性，2~7天可自行消失。若出血持續1周以上或患者年齡大於50歲，需排除癌變可能。
（4）、高血壓：是ADPKD患者最常見的早期表現之一。腎功能正常的年輕ADPKD患者中，50％血壓高於140/90mmHg，而在終末期腎病患者中幾乎100％患有高血壓。血壓高低與腎臟大小、囊腫多少呈正比關係，且隨年齡增大不斷升高。
（5）、腎功能損害：早期腎功能損害常表現為腎臟濃縮功能下降。大部分患者在囊腫增長的40~60歲年可維持正常腎功能；一旦腎功能開始下降，其腎小球濾過率下降速度每年約為4.4~5.5ml/min，從腎功能受損發展至終末期腎病時間約為10年。
（6） 其他：20％ADPKD患者常合併腎結石，多為尿酸和（或）草酸鈣結石。泌尿道和囊腫感染是常見併發症，逆行感染為主要途徑。和普通人群相比，ADPKD患者腎細胞癌的發病年齡更早，症狀明顯，且易發生雙側肉瘤樣多中心轉移灶。
腎外表現
除腎臟外，ADPKD還可累及消化道、心血管、中樞神經以及生殖系統等。腎外病變可分為囊性和非囊性兩種。
囊性病變是指囊腫累及肝、胰、脾、卵巢、蛛網膜及松果體等器官，其中肝囊腫發生率最高。肝囊腫隨年齡增大而逐漸增多，極少影響肝功能，但囊腫體積過大可引起疼痛。
非囊性病變包括心臟瓣膜異常、結腸憩室、顱內動脈瘤等。其中顱內動脈瘤危害最大，是導致患者早期死亡的主要原因，見於8％ADPKD患者，家族史陽性患者發生率可達22％。多數患者無症狀，少數患者出現血管痙攣性頭痛，隨著動脈瘤增大，動脈瘤破裂的危險性增加。
診斷
主要依據家族史、臨床表現以及輔助檢查確立診斷，其中60％ADPKD患者有明確的家族史，臨床表現如前所述，確診需作影像學檢查和基因診斷。
家族遺傳史
ADPKD具有常染色體顯性遺傳病特徵，即代代發病，男女發病率相等，患者基因為雜合子，外顯率100％，但僅60％患者有明確家族史。
臨床診斷標準
主要標準：①腎臟皮髓質瀰漫散佈充滿液體的囊腫；②明確的多囊腎家族遺傳史。
次要標準：①多囊肝；②腎功能衰竭；③腹壁疝；④心臟瓣膜病變；⑤胰腺囊腫；⑥腦動脈瘤；⑦精囊腺囊腫；⑧眼瞼下垂。
如具有兩項主要標準以及1項次要標準，臨床即可確診ADPKD。如僅有第1項主要標準，無家族遺傳史，則要有3項以上的次要標準，才能確診ADPKD。
影像學檢查
1、超聲檢查：是ADPKD首選診斷方法。其主要超聲表現為腎體積明顯增大、腎內多個大小不等的囊腫與腎實質回聲增強。彩色多普勒超聲表現：腎臟各囊壁間有花色血流，分佈雜亂。腎血流量減少，阻力指數升高。夠用高敏度超聲可發現直徑0.2cm的微小囊腫，因此超聲也常作為產前診斷和ADPKD直系親屬篩查的方法。定期採用超聲檢測ADPKD患者腎臟體積大小、血管血流量及阻力指數，有利於臨床監測疾病進展、確定治療時機、評價療效以及預測疾病轉歸。
Ravine等1994年提出了一下B超診斷標準：有家族遺傳史的30歲以下患者，單側或雙側腎臟有2個囊腫，30-59歲患者雙側腎臟至少2個囊腫，60歲以上患者雙側腎臟至少各4個囊腫；如果同時伴有其他腎外表現，如肝囊腫等，診斷標準可適當放寬。此診斷標準敏感性97％，特異性90％，如無家族遺傳史，每側腎臟有10個以上囊腫，並排除其他腎囊腫性疾病方可診斷。
（2）計算機斷層掃面（CT）和磁共振成像（MRI）檢查：精確度高，可檢出0.3~0.5cm的囊腫。用MRI檢查腎臟體積，計算囊腫與正常腎組織截面積比值敏感地反映ADPKD疾病進展，可作為觀察藥物療效的指標。
（3）基因診斷 目前多用於囊腫前和產前診斷，以及無ADPKD家族遺傳史，而與其他囊腫型疾病鑑別困難者。主要包括基因連鎖分析、微衛星DNA檢測和直接檢測基因突變等技術。
鑑別診斷
遺傳性腎囊腫性疾病
1、ARPKD 一般發病較早，多在嬰幼兒期發病，合併先天性肝纖維化，導致門脈高壓、膽道發育不全等。發生於成人時，臨床上常與ADPKD很難鑑別，可行肝臟超聲、肝活檢鑑別，突變基因檢測可確定鑑別。
2、髓質囊性腎病（medullary kidney disease，MCKD）常染色顯性遺傳，發病率較低。多於成年起病，腎臟囊腫僅限於髓質，腎臟體積縮小。B超、CT檢查有助於診斷。
3、結節性硬化（tuberous sclerosis complex，TSC）常染色體顯性遺傳，除雙腎和肝臟囊腫外，還可出現面板及中樞神經系統的損害，如血管平滑肌脂肪瘤、惡性上皮血管平滑肌脂肪瘤、面部血管纖維瘤和色素減退斑等。臨床主要表現為驚厥、反應遲鈍，可與ADPKD鑑別。
4、von Hippel-Lindau病（VHL病）常染色體顯性遺傳，雙腎多發囊腫，常伴腎臟實體瘤（如腎細胞癌、嗜鉻細胞瘤等）、視神經和中樞神經瘤，可與ADPKD鑑別。不伴實體瘤的VHL病與ADPKD相似，需要檢測突變基因加以鑑別。
5、I型口-面-指綜合徵（orofaciodigital syndrome type 1）這是常見的X連鎖顯性疾病。男性不能存活，女性患者腎臟表現與ADPKD很難區分，但腎外表現可供鑑別。I型口-面-指綜合徵患者有口腔異常：舌帶增寬、舌裂、顎裂、脣裂、牙齒排列紊亂，面部異常如鼻根部增寬、鼻竇、顴骨發育不良和手指異常。
非遺傳性囊性腎病
1、多囊性腎發育不良 是嬰兒最常見的腎囊腫性疾病。雙側病變嬰兒不能存活，存活者多為單側病變。與ADPKD的鑑別通常較易，發育不良的一側腎臟不滿囊腫，無泌尿功能，對側腎臟無囊腫，常代償性肥大或因輸尿管梗阻而出現腎盂積水。
2、多房性囊腫 多房性囊腫是一種罕見的單側受累的疾病，在正常腎臟組織中存在孤立、被分隔為多房的囊腫，有惡變可能。其特徵為囊腫被分割為多個超聲可透過的房隔。
3、髓質海綿腎 髓質集合管擴張形成囊腫，排洩性尿路造影的典型表現為腎盞前有刷狀條紋和小囊腫，可與ADPKD鑑別。
4、單純性腎囊腫 單純性腎囊腫的發病率隨年齡而上升，該病無家族史，腎臟家族體積正常，典型的腎囊腫為單腔，位於皮質，囊腫周圍通常無小囊腫分佈，無肝囊腫等腎外表現。一般無症狀，呈良性經過，通常不需要治療。
5、獲得性腎囊腫 見於腎功能衰竭長期血液透析患者，透析時間10年以上者90％併發腎囊腫，無家族史，一般無臨床症狀。須警惕獲得性囊腫併發惡性腫瘤。
疾病治療
儘管今年來ADPKD發病機制的研究取得了很大進步，但迄今尚無有效的治療方法。目前主要治療措施是控制併發症，延緩疾病進展。ADPKD的治療原則為：降低患病個體出生率，及早診斷，加強患者教育，定期檢查，積極控制併發症，對於終末期腎病患者及時採取腎臟替代治療。
一般治療
注意休息，忌吸菸，忌飲茶、咖啡及含乙醇飲料，忌巧克力，有高血壓時低鹽飲食，病程晚期推薦低蛋白飲食。大多數患者早期無需改變生活方式或限制體力活動。當囊腫較大，應避免劇烈體力活動和腹部受創。患者應定期隨訪。
控制併發症
1、 疼痛 部分患者的疼痛為一過性，可先觀察。若疼痛持續或較重可予止痛劑，但一般止痛劑效果較差。如果疼痛嚴重，止痛劑不能緩解且影響患者生活時，可慎重考慮手術治療。
2、 出血 有3種情況：一是囊內出血，患者有突發的疼痛，但無肉眼血尿。二是囊腫出血與尿路想通，出血到一定程度即破入尿路，排出體外，出現肉眼血尿；三是腎包膜下出血，量大，無血尿，血壓可下降。除積極針對血尿產生原因如囊腫增大，高血壓、泌尿系統及尿路結石等治療外，臥床休息十分重要，常用的止血藥作用不大，甚至會形成血塊，導致尿路梗阻或誘發感染。極少數出血量較大的患者需要輸血治療。已行血液透析患者若反覆發作血尿，應選用小分子或無肝素透析。對於出血量大，內科治療無效者，可慎重考慮血管造影，行選擇性腎動脈栓塞術或腎臟切除術。
3、 高血壓 是ADPKD常見的併發症之一，也是促進腎功能惡化因素之一。嚴格控制血壓可延緩腎功能減退，減低病死率，目標值為130/80mmHg。高血壓早期應限鹽（2-4g/d），保持適當體重，適量運動。藥物治療首選ACEI、ARB和鈣通道阻滯劑。對於藥物不能控制的高血壓，可考慮囊腫去頂減壓手術、腎動脈栓塞術或腎臟切除術。
4、 感染：泌尿道和囊腫感染是常見的併發症。水溶性抗生素通過腎小球濾過、近曲小管分泌，脂溶性抗生素通過囊壁彌散至囊腫。因此聯合使用水溶性和脂溶性抗生素。儘早進行致病菌培養，選用敏感抗生素，可獲得較好療效。療程1-2周，對於腎囊腫感染還需更長療程。
腎外症狀的處理
1、多囊肝 以減少肝囊腫體積為原則，可採用超聲引導下囊腫穿刺抽液並注入硬化劑，還可採用手術治療，如腹腔鏡囊腫去頂減壓術以及肝葉切除術。囊腫感染以囊液穿刺引流聯合抗生素（複方新諾明和喹諾酮）治療為主，療程2-3周。
2、顱內動脈瘤 對於18~35歲有動脈瘤家族史的患者應進行MRI或血管造影。若無陽性發現，則5年後複查。若有陽性結果，應通過血管造影確定動脈瘤大小。直徑小於6mm的動脈瘤、破裂危險性小，可保守治療，每年隨訪一次。大於6mm的動脈瘤需要手術治療。動脈破裂出血者，原則上為防止再出血及腦缺血，可應用可待因止痛，禁用阿司匹林，儘早外科治療，最好在出血72小時內進行手術。25％患者動脈瘤破裂後5-14日會發生腦缺血，可酌情使用血管活性藥物或鈣拮抗劑。
手術治療
保守治療無效者可採用手術治療去除增大囊腫，不同患者所選擇的方案應依據症狀的嚴重程度，病變程度及囊腫的數量和部位，腎功能水平以及併發症情況而定。有報道，手術可刺激囊腫生長、促進腎功能不全進展，所以應嚴格掌握指徵，僅限於藥物治療無效的劇烈疼痛和頑固性高血壓，難以控制的感染或腎移植術前為安置移植腎。方法如超聲引導下囊腫穿刺抽液術、囊腫去頂減壓術、腹腔鏡下去頂減壓術、高選擇性腎血管內栓塞術。
腎臟替代治療
當ADPKD進展至終末期腎病時需採用腎臟替代治療。首選血液透析，也可選擇腹膜透析，但增大的腎臟是有效腹膜透析面積下降，可影響腹膜透析效果。腎移植是ADPKD終末期腎病另一治療選擇，移植後腎存活率以及併發症發生率與其它腎移植人群相似。腎移植前有囊腫感染、反覆囊腫出血、嚴重高血壓及巨大腎突入盆腔等表現，可行腎切除術。ADPKD患者腎移植後主要併發症之一是感染，其中尿路感染最常見。因此，移植後應對感染進行仔細監測和早期治療。
疾病預後
影響ADPKD患者的預後因素包括基因型、性別、年齡、發病時間、高血壓、血尿、蛋白尿、尿路感染、腎臟及囊腫大小、妊娠、激素等。約50％的患者在57~73歲進入終末期腎病，進入終末期腎病的風險因素有PKD1基因突變、男性、30歲前發病、30歲前出現第1次血尿發作、35歲前出現高血壓。終末期ADPKD患者最主要死因為心血管併發症，其次為感染。
疾病預防
早期診斷，優生優育。
疾病護理
ADPKD患者飲食：①多飲水（4000ml），建議ADPKD患者飲水量4000ml左右，保持尿量在2000-2500ml。②特別推薦採用檸檬汁加入所飲的溫水中。忌飲用咖啡因過量的飲品，因為咖啡因加重細胞增殖及囊液分泌；③少吃鹽，低鹽飲食能保持較多尿量，減少腎囊腫增生及囊液分泌並減少感染及結石發生，同時有力控制高血壓和減輕高血壓的損害。④水果：早期及中期科含鉀水果（如桔子和香蕉），但若出現明顯高鉀血癥，必須限制高鉀水果攝入。⑤蛋白質：飲食中含量應控制0.7~1g/kg.d。CKD3期應低蛋白飲食，即每天蛋白攝入量為0.6kg/d。⑥其他：忌濃茶和咖啡以及辛辣食物；
此外，推薦長時間平路上散步，游泳，慢跑，太極，瑜伽；避免劇烈運動和競技性對抗的身體撞擊運動方式；保持平常心態，避免衝突、過度興奮及悲觀情緒。
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