根據MDRD研究，K/DOQI分期中GFR下降的轉折點(30 ml/min、60 ml/min)與CKD併發症的發生有密切的關係，當GFR下降至60ml/min時高血壓、貧血、血清鐵蛋白降低、iPTH升高、腎性骨病、低鈣高磷等併發症的發生明顯增多，當GFR進一步下降至30 ml/min時，上述併發症的發生率直線上升。
一、慢性腎臟病進展的病理學特徵及形成機制
(一)、腎小球硬化
CKD的進展與腎小球硬化的發生相關已成為共識。一般認為腎小球硬化的發生呈階段性，最初腎小球內皮細胞受損，出現炎症反應，隨後系膜細胞增殖啟用，胞外基質堆積，最後導致腎小球纖維化。免疫和非免疫因素(血流動力學或高代謝)所誘導的內皮細胞損傷啟動了腎小球硬化的第一階段。
比如增高的系統血壓傳遞到殘餘腎小球，導致腎小球毛細血管內壓增高，內皮細胞受損。受損的內皮在如促凝血因子、致炎症因子、細胞因子、生長因子和趨化因子等介導下具有促高凝、致炎和增殖傾向。從而使得血小板和炎症細胞(白細胞和單核細胞)進入腎小球毛細血管。浸潤的單核細胞一方面通過細胞-細胞之間的直接接觸，另一方面通過釋放促有絲分裂因子(如PDGF)使得系膜細胞增殖。
轉錄因子NF-κB在調控系膜細胞增殖反應方面起重要的作用。增殖活化的系膜細胞表現為一種間充質細胞表型，表達α-SMA，合成胞外基質成分(ECM)增加。近年研究發現，腎小球上皮細胞也可能參與了腎小球硬化的病理改變。腎小球上皮細胞無分裂能力，在損傷因素的作用下，其沿著GBM伸展，使得部分GBM裸露並進一步與壁層上皮細胞相互作用形成粘連，上皮細胞在GBM的裸露區域不斷延伸，加重蛋白尿。
另外也有推測上皮細胞受損後導致腎小球毛細血管叢與囊壁粘連，隨著血漿成分不斷濾過，腎小球周邊就會出現無定形物質的沉積，這些物質有時可能一直延伸到腎小管的頸部，導致球管連線受損，導致小管萎縮和間質纖維化。促纖維化因子如轉化生長因子T G F - β，刺激腎小球固有細胞產生過多的E C M，同時抑制ECM降解，進而導致腎小球硬化。
毛細血管叢和腎小囊粘連也可使腎小球周邊成纖維細胞浸潤腎小球，進而導致小球硬化。
(二)、腎小管間質纖維化
近年來腎小管間質纖維化在慢性腎臟病進展的病理學意義倍受關注。併成為評價腎功能損害程度及預後的更為重要的指標。炎症反應、間質成纖維細胞的增殖和間質ECM過度沉積均導致纖維化的形成。腎小管上皮細胞在TIF的病理改變中起重要作用，受損的小管上皮細胞呈現抗原遞呈細胞的活性，表達細胞粘附分子，釋放炎症介質、內分泌激素、趨化因子、細胞因子和生長因子，在一定刺激下還能合成較多的ECM。
近來有證據提示在蛋白尿刺激下小管上皮細胞能分泌上述各種介質，並可進一步發生小管上皮細胞向肌成纖維母細胞轉分化(EMT)促進ECM的合成。用含高濃度白蛋白的培養液培養近端腎小管上皮細胞，NF-κB被啟用，後者是一個重要的轉錄因子，能上調很多趨化因子、生長因子的轉錄。
受損小球溢位的各種激素如血管緊張素Ⅱ、生長因子和細胞因子也可能刺激小管細胞釋放各種趨化因子誘導炎症細胞包括單核細胞進入腎小管和間質。這些細胞釋放大量生長因子從而使間質成纖維細胞活化。活化的腎間質成纖維細胞獲得了肌成纖維細胞的特徵，表達α-SMA，並且增殖侵入小球和小管周圍空間。這些細胞合成ECM增加，包括間質膠原Ⅰ、Ⅲ，使得ECM在腎臟間質過多的堆積，形成纖維化。
(三)、血管硬化
腎臟硬化進展的過程從整體上看也包括血管硬化的過程。在CKD早期即使沒有嚴重的高血壓腎小動脈的透明變性也可能存在，而且這些血管的變化常常獨立於嚴重的系統高血壓。在慢性腎小球腎炎中血管的硬化與腎臟疾病的進展有關，在糖尿病腎小球硬化中可見入球小動脈透明變性。球后動脈的病變可加重間質缺血和纖維化。
在纖維化的腎臟中腎小管周圍毛細血管數量減少，功能受損。大量的實驗室證據提示缺血進而缺氧是纖維化形成的重要影響因子，它能刺激小管上皮細胞和腎間質成纖維細胞合成大量ECM成分，減少其降解。在腎臟纖維化的實驗模型中，管周毛細血管的丟失與腎臟表達促血管生成因子如血管內皮細胞生長因子的減少有關。
另外血栓素和抗血管生成因子的過度表達可使微血管持續性缺血，數量進一步減少。用VEGF干預，能減少微血管的丟失，保護管周毛細血管，從而改善腎臟功能，延緩腎臟纖維化的發生。另外，血管外膜細胞是腎間質肌成纖維細胞的一個重要來源，能促進間質纖維化的進展。
二、慢性腎臟病的臨床防治對策
CKD 防治的總目標為：減慢腎臟損害的進展速度，預防心血管併發症的發生，預防其他併發症的發生如腎性骨病、貧血等，最終提高患者生存率和生活質量。
(一)、早期發現及診斷：
CKD早期常乏臨床表現,早期篩查成為各國研究重點,通常以尿液檢查為最常應用的方法,至於篩查人群的確定目前有兩種:一種為以一般人群為物件,另一種則以高危人群為物件。及早地發現腎小球腎炎,予以早期治療,從而極大地改善其預後。
這種無選擇地以一般人群為物件的研究,能瞭解CKD的患病率和發病率,但其成本2效益比較低。而以高危人群為物件的篩查則能發現更多無症狀患者,其成本2效益明顯高於上述以一般人群為篩查物件的研究。
在小兒及青春期,則應增加下列情況為CKD的危險因子:
(1)家族中有多囊腎或其他遺傳性腎臟病患者;
(2)低出生體重兒;
(3)圍產期有低血氧,腎動脈或靜脈栓塞史、或其他急性腎損傷病史;
( 4 ) 腎發育異常( dysp lasia) 、腎發育不全( hypop lasia) , 泌尿外科病(特別是梗阻性泌尿系病) 、肥胖等列入高危者 。此外孕婦超聲檢查發現胎兒泌尿系畸形。
(二)、預防與治療
如何對CKD患者進行早期預防，並延緩慢性腎功能衰竭的進展是臨床工作者面臨的主要問題。所謂的早期預防：
一級預防(Primary Prevention)是指對已有的腎臟疾患或可能引起腎損害的疾患進行及時有效的治療，防止CKD的發生。
二級預防(Secondary Prevention)是指對腎功能已有輕中度損害的患者進行治療，延緩疾病的進展，防止ESRD的發生。
1、原發疾病治療：
引起腎臟病變的原發疾病多種多樣，對初次診斷的CKD患者必須積極查詢原發病，部分原發病，如過敏性紫癜、系統性紅斑狼瘡、結節性多動脈炎、韋格納肉芽腫等積極治療後腎臟損害可能減輕甚至痊癒。
2、惡化因素的控制
很多因素可能加重CKD的病情，必須祛除這些誘發因素。
(1) 脫水、低血壓導致血流量不足，腎臟灌注下降，導致腎臟缺血缺氧;
(2) 腎臟毒性藥物的使用，如具有腎毒性的抗生素、造影劑、前列腺素合成抑制劑;
(3) 腎內外的梗阻，如腎內尿酸鹽結晶、尿路結石、嚴重腎病綜合徵引起的水腫壓迫腎小管;
(4) 感染，細菌感染毒素可直接損害腎小管，感染引起的水電解質紊亂或迴圈衰竭可加重對腎臟的損害;
(5) 嚴重高血壓引起腎小動脈尤其是入球小動脈痙攣，腎血流量下降，或高血壓引起心衰致腎血流下降，或治療高血壓時血壓下降過快導致腎臟缺血;
(6) 水電解質紊亂;
(7) 大量蛋白尿，高蛋白飲食;
(8 )體內高分解狀態;
(8) 心衰等。
上述因素如能及時發現並得到控制，往往可以使腎功能逆轉，臨床上應加以重視。
3、抑制纖維化形成延緩慢性腎臟病進展
(1)、控制血壓
嚴格控制血壓能延緩CKD的進展，其中降壓靶點的選擇至關重要。MDRD 研究提示重度蛋白尿患者的血壓要比輕中度蛋白尿患者的血壓控制在更低的水平。研究分析顯示降低M A P能延緩G F R的下降，對於G F R每年下降2 ～3ml/min的患者需要把血壓控制在130/85 mmHg以下。
A C E I 干預研究(R E I N 研究)和A R B 干預研究(RENAAL研究)顯示控制血壓在125/75 mmHg，GFR的下降可能接近正常，大約2 ml・min-1・y-1。NKF提議血壓控制的靶點應根據C K D分期。CKD1～4期，蛋白尿<1 g/24 h患者控制血壓低於135/85 mmHg，蛋白尿若>1 g/24 h，則控制血壓低於125/75 mmHg。
那麼如何選擇降壓藥呢?現已證實血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)有腎毒性，RAS阻斷劑(ACEI和ARB)較其他降壓藥有獨特的優勢。許多在體實驗證明ACEI能降低腎小球毛細血管內壓，減少蛋白尿，抑制AngⅡ介導的致纖維化和致炎作用。ACEI較其他降壓藥的獨特優勢與其降壓以外的降蛋白尿作用有關。
REIN研究提示，早期、長期用A C E I治療可使G F R 穩定從而防止進入E S R D 。而且ACEI對輕、中、重度腎功能不全的患者均有益。對11項研究進行Meta分析顯示ACEI能減少ESRD的相對危險度31％。在降蛋白尿延緩腎功能惡化方面β受體阻滯劑不如ACEI。降壓治療所帶來的早期降蛋白效應也預示著對遠期腎功能將有一定的益處。
實驗提示ARB與ACEI降蛋白尿延緩腎臟病進展的作用相似，但也有不同之處。ACEI並不能完全阻斷AngⅠ向AngⅡ轉換，因為有其他蛋白水解酶的存在，如Chymases，它能從旁路途徑啟用AngII產生。然而ACEI能抑制體內緩激肽的降解，緩激肽有擴張血管降低血壓的作用，這就加強了ACEI降壓和降尿蛋白的效應。另一方面，ARB可能誘導AngⅡ與其另一受體AT2結合，從而啟用血管擴張、抗增殖訊號途徑。
合用A C E I 和ARB，在兩者均未用到最大劑量時，對降壓、降尿蛋白就具有協同效應。ACEI和ARB兩者均能降低心血管事件的發病率。故NKF 建議A C E I 、ARB 、限制食鹽攝入、利尿劑為CKD1-4期患者的一線用藥。腎功能不全的患者服用ACEI要特別小心，因為這些藥物減輕了殘餘腎小球的高濾過狀態，可能會導致腎功能的進一步惡化，血肌酐會有輕中度(10％～30％)的增高，但是並非一定要停藥。
也正因為ACEI能降低腎小球的濾過分數，所以才能保護殘餘腎功能。但是如果血肌酐進一步增加，甚至出現高鉀血癥，則必須停用ACEI改用其他降壓藥。最近Hou等通過長期隨訪觀察提示，即使血肌酐水平超過3 mg/dL的蛋白尿患者使用ACEI同樣可能獲益，且並未顯著增加患者的副作用。
(2)、降蛋白尿
任何CKD患者即使其尿蛋白量很少也要進行降蛋白尿治療，尿蛋白的程度與GFR下降速度有關。但是隨著病程的延長蛋白尿終將逐漸加重，GFR終將進一步下降。當蛋白尿達到500 mg/d時就應進行降蛋白尿治療，因為蛋白濾過以後被小管細胞重吸收、降解，然後釋放出大量現有臨床檢測手段無法檢測的蛋白到尿液中，故現有檢測手段總是低估了腎小管上皮細胞的蛋白負荷(大約2 g/d)。
所以我們對微量白蛋白尿進行干預收到的效益遠遠高於表面上微量白蛋白尿降低的量。但有些腎臟疾病發展成ESRD的危險性很低，如激素敏感的MCD、先天性腎炎等，不需要過度強調腎臟保護治療。
(3)、降血脂
高脂血症是CKD患者的一個特徵，降脂藥能降低血脂，但還未有研究資料證實，血脂降低對改善腎功能有益。Simvastatin是一種HMG-CoA降解酶抑制劑，在一組CKD患者中連續服用兩年，並沒有發現其延緩腎臟疾病進展的作用。在這一研究中，雖然血脂降低，蛋白尿減輕，但腎功能卻無改善。但是對12個降脂干預研究進行Meta分析，提示降低血脂能延緩CKD的進展。
(4)、抗血小板和抗凝
以前人們認為抗血小板治療能延緩膜增生性腎小球腎炎(MPGN)的進展，但長期的追蹤研究並未發現此作用。最近一項研究提示抗血小板治療能減輕MPGN患者的蛋白尿。另一項研究提示抗血小板治療聯合華法林抗凝治療有益於慢性腎小球腎炎(CGN)，但未被大量的臨床試驗所證實。
(5)、抑制醛固酮
醛固酮可能在腎病發展中起重要作用。有研究發現安體舒通能有效預防實驗性高血壓腎硬化的發生並保護腎功能，醛固酮則能明顯抑制ACEI的腎臟保護作用。
螺內酯在充血性心力衰竭中研究較廣泛，在RALES(the Randomized Aldactone Evaluation Study)研究中，用ACEI、袢利尿劑和地高辛作為基礎治療，觀察螺內酯的療效，結果顯示螺內酯組降低了所有病因導致的死亡率的30％。即使運用相對小劑量螺內酯 25 mg，其亦顯示出了其獨立於抗高血壓效應以外的保護作用。醛固酮抑制劑在治療腎臟病蛋白尿方面的安全性和有效性還有待進一步探討。
(6)、Vasopeptidase 抑制劑
Vasopeptidase抑制劑是一類相對新型的心血管藥物，它既能阻斷ACE又能阻斷肽鏈內切酶Endopeptidase(NEP)，NEP可降解心房利鈉肽、腦利鈉肽、C型利鈉肽、Adrenomedullin、Urodilatin和緩激肽。這些肽能舒張血管、促進鈉的排洩(Natriuresis)，而且能降低血管緊張素和交感神經系統的活性。
聯合應用ACEI和NEP抑制劑能高效降壓，可用於心衰的治療，但缺少在慢性腎臟病方面的研究。動物研究發現NEP抑制劑的腎臟保護作用類似於ACEI，而且可能其作用更強，但是缺少人類研究。不幸的是此類藥物有危及生命的血管性水腫的負作用，故其用於治療腎臟病蛋白尿的安全性和前景還待評估。
(7)、抑制炎症反應
在慢性腎臟病進展入ESRD的過程中有炎症反應的參與，腎組織受到刺激後大量炎性細胞浸潤，並釋放各種炎症介質(IL-1，IL-6等)、細胞因子、生長因子、趨化因子等。它們之間的相互作用比較複雜，在實驗動物模型中發現一些新的干預手段具有潛在延緩CKD進展的作用，但缺少相關的臨床研究。
如，抗纖維化因子：肝細胞生長因子，成骨蛋白-1;促血管生長因子：VEGF;抗纖維化激素類：Relaxin;另外還有：Aminoguanidine/AGEs的抑制劑、肝素類似物/粘多糖等。
(8)、調節ECM
在CKD患者中，腎組織胞外基質成分ECM的代謝紊亂，出現合成增多，降解減少，故過多堆積於腎間質促進纖維化的形成。目前對組織基質金屬蛋白酶抑制物-1和PAI-1研究較多，但尚侷限於體外細胞培養體系或動物實驗，與臨床運用尚有一段距離。
(9)、幹細胞
所謂幹細胞是指具有分化為全身各種不同臟器細胞能力的祖細胞，近年來有許多科學研究者致力於幹細胞研究，以期能將其運用到組織修復中來，但報道不一，目前尚無臨床應用價值。
4、飲食治療
(1)蛋白質：慢性腎臟病動物模型顯示低蛋白飲食具有一定的腎臟保護作用，而在人類則尚存爭論。早期臨床研究存在一定的缺陷，首先它缺少嚴格的對照，以血肌酐值作為評價CKD的指標，而忽略了低蛋白飲食對肌酐代謝和分泌的影響。近年來一些嚴格設計的前瞻性隨機對照研究得出了相反、但非肯定的結論。
其中最大的一個研究為MDRD研究，對840個病人作了為期3年的跟蹤隨訪，但並沒有得出低蛋白飲食能顯著延緩CKD進展的結論。GFR在13～24 ml・min-1・1.73 m-2的患者，飲食中蛋白的攝入量與其腎功能不全的進展速度呈正相關。
在這組病人中，若每天減少0.2 g/kg蛋白攝入則其每年GFR下降的速率可減少1.15 ml/min。K/DOQI的營養指南中提到GFR<25 ml/min的患者需控制蛋白攝入在0.6 g/kg之內。但作為一個臨床醫師就必須全面考慮問題，長期低蛋白飲食會增加併發症的發生率和死亡率，以此作為代價去延緩腎臟替代治療的時間是否值得?
(2)磷：低磷飲食在CKD的早期能有效控制高磷血癥和腎性骨營養不良的發生，而且能降低心血管鈣化的發生率和死亡率，故多數學者提倡低磷飲食，但尚存在一定爭議，有研究發現低磷飲食對CKD患者毫無益處。
(3)脂：實驗觀察到飲食中魚油的攝入能通過降低血脂而使患者受益，並且具有抗炎症作用。對一組服用魚油的IgA腎病患者進行研究觀察，以血肌酐增高50％為事件終點，服用魚油組患者進入觀察終點的人數顯著少於服用安慰劑組。加拿大和澳大利亞腎病學界提倡用魚油治療IgA腎病。
(4 )鹽：雖然並沒有專門的研究去評估食鹽攝入在CKD中的作用，其抗高血壓的作用能使慢性腎功能不全患者受益。臨床上有證據提示限制食鹽的攝入能提高A C E I 和A R B的降壓、降蛋白尿作用。NKF提議血壓處於臨界狀態(140/90 mmHg)的普通人群和CKD1～4期的患者均需限制食鹽攝入，且後者要與降壓藥聯合治療。
5、中醫中藥治療
祖國醫學對腎臟病的治療積累了相當豐富的經驗。雖然各種中藥的確切腎臟保護作用尚缺乏嚴格設計的臨床實驗驗證，但我國多種中草藥的腎功能保護作用已引起全世界的關注，目前研究較多的如冬蟲夏草、大黃、丹蔘等，其中蟲草對腎炎、腎衰竭、藥物和缺血造成的腎損傷均有一定的防治作用，且表現多樣的作用機制;
其能減輕炎症細胞浸潤、抑制免疫複合物沉積、抗脂質過氧化、調節免疫、促進腎小管上皮細胞增生、抑制腎小球系膜細胞增殖、調節血脂和血糖代謝並且能通過抑制TGF-β來延緩纖維化的程序。大黃則具有瀉下作用外還能抗氧化，抑制多種生長因子及促進ECM蛋白酶活性的作用，進而延緩腎臟病進展。
綜上所述，依據循證醫學的觀點，延緩慢性腎病進展的主要措施總結如下：
(1)血壓、蛋白尿必須長期檢測、有效控制(被循證醫學所證實)。
(2)CRF患者要避免高蛋白飲食，但是應注意到飲食中限制蛋白攝入(0.6 g・kg-1・d-1)可能導致營養不良的發生。故當患者營養狀況尚好時適當提前幾月透析有利患者的預後，等到出現營養不良時透析，則會增加死亡率(觀點)。若要求患者限制蛋白飲食，則要定期規律對患者的營養狀況作出評估。
(3)有高血壓和蛋白尿的患者需要限制食鹽攝入(鈉60～80 mmol/d， 即NaCl 4～6 g/d)。當此患者運用ACEI和ARB時則更需要注意限制食鹽攝入(被循證醫學所證實)。
(4)減少CRF患者飽和脂肪酸的攝入，用Statins控制高膽固醇血癥能減少高危人群冠心病的發生。(觀點)。
(5)要重視預防CFR的早期併發症，如貧血、代謝性酸中毒、低鈣高磷及腎性骨營養不良(被尋證醫學所證實)。控制高磷血癥的同時也要防治血管鈣化(包括冠狀動脈)、心血管事件的發生率和死亡率。
(6)避免應用腎毒性藥物，包括非甾體類抗炎藥、有腎毒性的抗生素、靜脈造影劑，ACEI應用時也要密切檢測腎功能。
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