在國內外糖尿病指南中，專家一致推薦二甲雙胍作為糖尿病治療體系中的首選藥物，而在臨床實踐中不少患者對二甲雙胍有許多誤解，本文將從糖尿病與冠心病的關係角度去評價二甲雙胍在糖尿病診療體系中的重要地位。
一、糖尿病是冠心病的等危症
糖尿病是冠心病的等危症這一觀點已經深入人心，尤其是從事糖尿病及心內科的醫務人員更是如此。這一觀點源於廣泛的循證證據。首先是2003年由Bartnik M教授牽頭的歐洲心臟病研究橫斷面調查，該研究匯聚了歐洲25個國家110個研究中心的近5000例冠心病患者，結果表明有71％的冠心病患者合併高血糖，其中新診斷的糖尿病佔12％，而空腹血糖異常及葡萄糖耐量減低的佔28％，已知糖尿病的佔31％。
國內2005年由胡大一教授牽頭的對國內7個城市52家醫院3513例冠心病患者進行同樣的橫斷面調查，結果表明，有77％的冠心病患者伴有高血糖，有半數以上的高血壓患者也伴有高血糖。同時發現急診入院者和擇期入院者的高血糖的比例相近，這表明並不是心肌梗死導致的應激狀態引發高血糖。這兩項研究說明在冠心病群體中高血糖佔有很高的比例，提示高血糖可能在冠心病的發生發展中起著重要的作用。
另一方面從2型糖尿病的轉歸角度來分析，大量的循證證據證明有70％的2型糖尿病患者死於心血管病，2型糖尿病冠心病死亡危險性較非糖尿病者高2-4倍。同時有的研究表明心臟支架手術後的糖尿病患者一年內心血管事件的發生率明顯高於非糖尿病患者，同時遠期生存率明顯低於非糖尿病患者。
最著名的研究是芬蘭的East-West研究，共入選1373例非糖尿病患者以及1059例糖尿病患者，對其隨訪7年並比較兩組患者致死性與非致死性心肌梗死的發生率。結果顯示，在校正性別與年齡之後，先前無心肌梗死病史的糖尿病患者與具有心肌梗死病史的非糖尿病患者冠心病死亡的危險性相同。後續隨訪18年後表明合併糖尿病的人群冠心病及急性心梗的死亡率明顯增高。糖尿病是冠心病的等危症的概念就是這樣形成的。
二、強化降糖與心血管獲益
如上所述，既然糖尿病與心血管風險聯絡如此緊密，那麼認真控制血糖就應該能在很大程度上預防冠心病事件發生的風險，從邏輯上來講應該沒問題。但接下來的一系列循證研究結果卻對這一邏輯推理提出了巨大質疑，結果並不盡如人意甚至有相悖的結論出現，使人們的科研及臨床思維陷入了混亂。
首先是針對1型糖尿病的里程碑式的研究--糖尿病控制與併發症研究(DCCT)，在前6.5年的研究中看到了強化降糖對微血管併發症明顯干預效應包括腎臟、眼底及周圍神經病變，但未見到心血管等大血管病變的獲益，也許與入選1型糖尿病的年齡較輕有關?關於2型糖尿病強化降糖與心血管事件的循證研究也表現為類似的結果。
首先是上世紀70年代對美國大學組糖尿病方案(UGDP)治療的效果存在爭議，即接受甲苯磺丁脲和二甲雙胍治療的患者，由於冠心病導致的死亡增多(1％/年)。英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)就是在這樣的背景下設計的,之所以具有里程碑式的意義，是因為該專案研究想要回答的問題是：強化血糖控制會減少微血管併發症嗎?
強化降糖能減少糖尿病過高的大血管病變的發生率與病死率嗎?用胰島素、磺脲類藥物及二甲雙胍不同的降糖方式在療效上有差別嗎?磺脲類藥物可能會干擾心肌缺血預適應,那麼磺脲類藥物降糖會不會反而增加心血管的病死率?胰島素治療具有抗動脈硬化的作用嗎?同時該研究時間跨度為1977年-1997年(包括隨訪後續研究)，平均干預治療時間為11年。
旨在觀察強化血糖治療(FBG<6.0mmol/l,HbA1c<7.0％)與併發症之間的關聯。結果在研究1< span="">0年結束時強化治療組與常規治療組之間的HbA1c相差0.9％，發現了與DCCT類似的結果，即微血管病變尤其是白蛋白尿顯著下降，卻不能顯著降低大血管疾病如心肌梗塞和中風的發病，糖尿病相關的死亡及全因死亡均無顯著性差異。
但在超重人群的亞組研究中看到了二甲雙胍治療的優勢，有411例接受常規治療，1293例接受強化治療，接受強化治療組又進一步分為二甲雙胍治療組(342例)及胰島素或磺脲類藥物治療組(951例)，與常規治療相比超重人群使用二甲雙胍治療可以使糖尿病相關的終點下降32％(P=0.0023)，糖尿病相關死亡的風險下降42％(P=0.017)全因死亡的風險下降36％(P=0.011)，心肌梗死的風險下降39％(P=0.01)，均有統計學意義。
與胰島素或磺脲類強化降糖方案比，二甲雙胍治療組除微血管病變無統計學意義外在大血管病變及任何糖尿病相關終點、全因死亡風險方面均有統計學意義，而胰島素或磺脲類藥物治療未見到大血管病變的明顯獲益。進一步分析二甲雙胍組治療特點，發現二甲雙胍治療未增加體重、低血糖發生較少及空腹胰島素水平無明顯增加。提示二甲雙胍的良好結局可能不僅僅與血糖降低有關。
隨後的ACCORD研究試圖將強化治療組HbA1c控制在6.0％以下，標準治療組將HbA1c控制在7.0％-7.9％之間，來進一步觀察血糖控制與併發症的關係，結果在3.5年時就發現強化治療組全因死亡風險明顯大於常規治療組而被迫停止，在內分泌領域引起軒然大波。
ADVANCE研究把強化降糖治療組的HbA1c靶目標值定為<6.5％，5.5年結束時標準治療組HbA1c均值為7.3％，強化治療組HbA1c為6.5％，相差0.8％，但仍未見到大血管病變的獲益，全因死亡風險也無統計學差異。同樣美國退伍軍人研究VADT在長達11.5年的研究中，在強化治療組與常規治療組HbA1c相差較大的情況下(強化血糖治療組HbA1c<6.0％以下,標準組為8 - 9％ )仍然未見到心血管事件獲益的證據。
以上循證證據使人們不得不反思不同的降糖模式在心血管保護方面的巨大差別，以及是不是低血糖事件或體重增加在強化治療組抵消了血糖良好控制帶來的益處?2009年英國劍橋大學Ray教授對2型糖尿病強化治療有關的5項循證研究(ACOORD、ADVANCE、UKPDS VADT、PROACTIVE)進行了meta分析，發現在強化治療組體重平均增加了2.5kg，而嚴重低血糖的發生率幾乎翻番。
因此在2型糖尿病的心血管預防方面，降糖的價值可能略次於血壓、血脂及體重的控制，尤其是肥胖的2型糖尿病防止使用增加體重及低血糖反應的藥物可能是明智之舉。
三、二甲雙胍治療作為2型糖尿病首選藥物的循證依據
胍類的應用可以追溯到中世紀。1920~1950年期間，許多胍類衍生物如苯乙雙胍、丁雙胍和二甲雙胍相繼被合成，但因恰逢胰島素的出現，影響了雙胍類製劑的應用。直到1957年，二甲雙胍才首次在臨床上應用。苯乙雙胍和丁雙胍由於乳酸酸中毒風險已撤離市場，目前雙胍類製劑中僅有二甲雙胍仍在臨床上使用。
1995年納入11項研究的薈萃分析證實了二甲雙胍的療效，同年二甲雙胍被美國FDA正式批准用於治療2型糖尿病。1998年UKPDS初步肯定了二甲雙胍具有明確的心血管保護作用，在循證醫學上將二甲雙胍推向了新的高度。
UKPDS研究發現，新診斷2型糖尿病患者接受二甲雙胍治療具有代謝記憶效應，經二甲雙胍治療20年後，糖尿病相關終點事件和死亡分別減少32％和42％，全因死亡和心肌梗死風險分別降低36％和39％，即使在研究結束後的隨訪階段兩組HbA1c的差別已經消失，在二甲雙胍強化治療組仍然可以看到持續的心血管獲益。
有研究提示二甲雙胍可降低新發心衰的發生率和提高心衰患者生存率。2012年一項針對35項研究的薈萃分析表明二甲雙胍無論是單一治療或聯合其他藥物治療均可有效進一步降低HbA1c。PRESTO研究比較了二甲雙胍與非胰島素增敏劑類藥物降糖模式的療效，結果證實二甲雙胍可以顯著降低任何臨床事件、心肌梗死及死亡風險。
值得注意的是SPREAD研究證實了我國2型糖尿病伴冠心病用二甲雙胍治療帶來的益處，與格列吡嗪相比二甲雙胍治療使冠心病事件發生風險下降46％。諸多研究表明二甲雙胍的降糖療效存在劑量依賴效應(500～2000mg/d)，最佳有效劑量是2000mg/d，目前國人使用的劑量普遍不足，研究顯示二甲雙胍對於肥胖和非肥胖2型糖尿病患者的降HbA1c療效相當，國內外主要糖尿病指南均推薦，無論患者超重與否;
二甲雙胍均是治療2型糖尿病患者的首選用藥。以上研究證據奠定了二甲雙胍作為2型糖尿病一線用藥的基石地位。雖然2014年發表了“阿卡波糖與二甲雙胍起始治療新診斷T2DM患者的療效比較研究”首次證明了阿卡波糖與二甲雙胍有相似的療效和安全性，但目前關於阿卡波糖與二甲雙胍具有相似心血管保護作用的證據仍不充分，因此目前阿卡波糖代替二甲雙胍作為一線用藥的循證證據尚不充分。
鑑於二甲雙胍的良好心血管保護效應，國內外各大指南均指出，在無特殊禁忌證的前提下應當在2型糖尿病的整個治療程序中保留二甲雙胍。
二甲雙胍作為一線用藥的其他理由緣於它潛在的抗腫瘤效應，有大量的研究文獻表明二甲雙胍治療可以改善2型糖尿病合併各種惡性腫瘤的結局，這一點還有待於進一步研究。
四、二甲雙胍使用的注意事項
任何藥物都不是完美的，二甲雙胍也不例外，雖然被各大指南推至一線用藥的地位，
但在具體的使用過程中應注意以下事項：
1、關於腎臟安全性：根據2014年中國糖尿病腎病防治專家共識認為一般在慢性腎病(CKD)3a期以上一般應該減少劑量，eGFR<45 ml/(min・1.73 m2)時停用，因為腎功能衰竭時二甲雙胍及乳酸易堆積。2014中國二甲雙胍臨床應用專家共識認為應通過估算腎小球濾過率(eGFR)水平調整用藥：eGFR≥60 ml/(min・1.73 m2)可安全使用;eGFR 45～60 ml/(min・1.73 m2)謹慎使用;eGFR<45 ml/(min・1.73 m2)停用。
腎功能正常的患者，造影前不必停用二甲雙胍，但使用對比劑後應在醫生的指導下停用48～72 h，複查腎功能正常後可繼續用藥;腎功能異常的患者，使用對比劑及全身麻醉術前48 h應暫時停用，之後還需停藥48～72 h，複查腎功能正常後可繼續用藥。
2、急性心衰及睡眠呼吸睡眠暫停綜合徵時或有其它慢性缺氧狀態時容易引起乳酸酸中毒，要注意檢測血乳酸濃度。但事實上在ICU病房心衰患者用胰島素造成的心衰惡化的風險遠遠大於二甲雙胍。雖然心衰被列為禁忌症但並沒有二甲雙胍引起心衰的循證證據，2014年ADA糖尿病指南也指出，如果腎功能正常，二甲雙胍可用於病情穩定的CHF患者。
3、肝臟安全性：二甲雙胍在患者血清轉氨酶超過3倍正常上限時應避免使用。
4、適宜年齡的人群：根據二甲雙胍專家共識認為二甲雙胍可用於l0歲及以上兒童，65歲以上老年糖尿病患者及10歲以下的不推薦使用最大劑，而且應從小劑量開始，並計算個體患者的eGFR，指導用藥，老年糖尿病患者合理應用二甲雙胍治療可以達到良好的降糖效果，較少的低血糖風險對老年人有一定益處，但需要定期監測腎功能(3～6個月檢查1次)。二甲雙胍是美國FDA批准目前唯一可以用於1型糖尿病患者的口服藥。
5、胃腸反應與肝腎毒性：二甲雙胍的主要不良反應是胃腸道反應，多出現在治療的早期(絕大多數發生於前l0周)。隨著治療時間的延長，患者可逐漸耐受或症狀消失。小劑量起始，逐漸加量，適時調整劑量，非緩釋製劑分次隨餐服用，可減少胃腸道反應。
二甲雙胍並無肝腎毒性，只是在腎臟排洩的比例較高，這與氨基甙類抗生素的腎毒性有本質的區別。這常常是糖尿病患者及家屬容易誤解的地方。
6、治療多囊卵巢綜合症(PCOS)：PCOS不是二甲雙胍的適應證，但國內外應用二甲雙胍治療PCOS已有十餘年的歷史。美國內分泌學會推薦二甲雙胍可作為PCOS合併2型糖尿病或IGT患者，生活方式干預(一線治療)失敗或月經不規則且無法應用避孕藥(二線治療)的情況下的一種治療藥物。
7、孕期使用：對於肥胖的胰島素抵抗傾向明顯的孕婦，使用胰島素治療並不是最佳選擇，二甲雙胍在FDA妊娠期用藥分級中為B類藥物，我國藥監部門尚未批准二甲雙胍用,於妊娠期婦女。
8.、二甲雙胍與維生素B12缺乏：有證據表明口服二甲雙胍的患者存在維生素B12缺乏，應適當補充維生素B12。
9、禁忌證：
(1)血清肌酐水平，男≥132 μmol/L(1.5mg/d1)、女≥124 μmol/L(1.4 mg/d1)，或eGFR<45ml/(min・1.73 m2)禁用;
(2)需要藥物治療的CHF和其他嚴重心、肺疾患;
(3)嚴重感染和外傷、外科大手術、臨床有低血壓和缺氧等;
(4)已知對鹽酸二甲雙胍過敏;
(5)急、慢性代謝性酸中毒，包括有或無昏迷的糖尿病酮症酸中毒;
(6)酗酒者;
(7)接受血管內注射碘化對比劑者，應暫時停用;
(8)維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。
總之在老年人或青少年或病情複雜的患者用藥前要仔細閱讀藥品說明書，注意藥物之間的相互作用，如房顫的病人用華法令抗凝，如口服二甲雙胍可能會增強華法令的抗凝效果引起出血風險增加。
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。