在婦科腫瘤中,卵巢惡性腫瘤是對婦女生命威脅最大的疾病。卵巢正常大小的癌綜合徵(normal-sized ovary carcinoma syndrome,NOCS)在臨床上比較少見,術前誤診率幾乎達100％[1],預後較卵巢癌差,5年生存率為10％,而卵巢癌為37％[2]。近年來,本病發病率有上升趨勢,主要原因為以前對本病認識不夠,手術機會少,隨著對本病的逐漸認識,確診率增高,以至發病率上升。自1989年Feuer等[3]首次對本病報道以來,國內外陸續出現了一些報道，樣本量最大的20例。本文對NOCS的臨床病理特徵、診斷要點以及治療和預後的影響因素綜述如下。
一、 定義
1989年，Feuer等首次報道了11例組織來源不同的卵巢惡性腫瘤,其特點為瀰漫性盆、腹腔廣泛癌變,而雙側卵巢正常大小,和(或)在它表面有小顆粒的現象,並將之命名為NOCS。其組織來源有4種,即：(1)腹膜間皮瘤;(2)性腺外苗勒管腫瘤;(3)不明器官的轉移性癌;(4)原發性卵巢癌。其中性腺外苗勒管腫瘤即卵巢外腹膜漿液性乳頭狀癌是NOCS的重要組成部[4]佔病例總數的2/3以上。NOCS的發病率各家報道不一,為1.92％~21.5％[5-7]不等,且名稱混亂,如有(1)正常大卵巢癌綜合症(NOCS)[1] ;(2)卵巢正常大小的原發性卵巢上皮性癌綜合徵[5] ;(3)正常大卵巢癌[8];(4)卵巢液性表面癌[9];(5) 卵巢正常大小的 卵巢癌綜合症[7]。因為NOCS並不是一個單純的疾病，而是多種疾病的綜合表現，而且肉眼觀卵巢大小正常,我們認為,稱其為卵巢正常大小的癌綜合徵(NOCS)更為恰當。
二、 NOCS的臨床病理特點
NOCS臨床特點：50歲以上高發，就診多以腹脹、食慾差、消瘦、腹圍增加為首發症狀;部分病人出現腹痛 [1];幾乎每位病人均有大量腹水; 子宮直腸窩有種植性結節，腹水脫落細胞學檢查陽性，卵巢正常大小，表面呈結節狀，區域性可見小乳頭狀贅生物，盆腹腔有廣泛種植的粟粒樣結節，區域性聚集呈餅狀。病理型別：以漿液性囊腺癌為主，病理分級G2以上[5]。
NOCS診斷標準：絕大多數學者都採用Hata等[10]的診斷標準：(1)經開腹探查發現腹腔廣泛轉移，而雙側卵巢正常大小,其表面有或無贅生物;(2)術後病理檢查卵巢為原發性癌或不明器官的轉移性癌;(3)術前影像學檢查及手術探查均未發現其他原發灶;(4)術前無因卵巢疾患接受過化療、放療,近期也未實施過涉及卵巢的手術。
NOCS起病隱匿，就診晚，診斷困難，誤診率高達為40％~100％[5、7]。為避免誤診,術前應行全面的身體檢查、盆腹腔檢查(包括B超、CT、消化道攝片)、常規化驗，陰道超聲和腔鏡檢查十分重要,這是因為陰道超聲具有高解析度以及不受體性肥胖、年齡大、膀胱不易充盈、後位子宮等因素的干擾，使得對該病的觀察更清晰、直觀，加之結合較特異的血流資訊，明顯提高了對該病診斷的準確率[11]。腫瘤標記物CA125在EPSPC、卵巢上皮性癌中一般均升高，其可作為術前診斷和術後病情監測的有效指標。Calretinin是間皮瘤的特徵性標記物,陽性率為88％~100％[12]。
三、NOCS的4種類型
(一)EPSPC
EPSPC是NOCS的主要型別。原發於腹膜表面,雙側卵巢正常大小,或僅表面有微小浸潤,組織學形態酷似卵巢漿液性乳頭狀癌,所以稱為EPSPC，佔同期卵巢癌的7.2％~15％[13]。
美國婦科腫瘤學組(GOG)對EPSPC的診斷標準[9]為：(1)雙側卵巢正常大小(2)卵巢外病變大於卵巢表面被侵及的病變(3)顯微鏡下檢查具有下列情況之一項：1)卵巢無病變存在;2)腫瘤侵及卵巢表面上皮,無間質浸潤;3)腫瘤侵及卵巢表面上皮及其下的皮質間質,但腫瘤小於5mm×5 mm;4)無論有無卵巢表面浸潤,卵巢實質內病灶小於5 mm×5mm。(4)無論腫瘤分化程度如何,其病理型別與細胞學特徵必須與卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌類似或一致 。
Koutselinin等[14]認為,EPSPC是一種原發的、少見的、多中心起源的腹膜腫瘤。臨床表現如晚期卵巢漿液性乳頭狀癌。病理學特徵：腫瘤多生長於大網膜,雙側盆腔、腹腔腹膜,形成多發性或多個腫瘤結節，大網膜多呈餅狀。顯微鏡下,組織學結構與卵巢漿液性囊腺癌一致,但砂粒體多見[9];腫瘤組織的分化常常較差，在G2以上。
EPSPC是起源於卵巢外具有苗勒管分化潛能的間皮組織,即EPSPC是原發於腹膜間皮的苗勒管源性的惡性腫瘤[15],它與卵巢上皮性腫瘤有共同的發生學、胚胎學基礎。苗勒管是由胚胎時期的體腔上皮及上皮下的間充質衍生分化而來,女性腹膜也是由體腔上皮及其下的間充質衍化而來,它不僅與女性的苗勒管上皮有共同的胚胎來源,並且有向苗勒管上皮及間質分化的傾向[9]。因此,無論是腫瘤的組織形態,還是瘤細胞的組化、免疫組化特徵都與卵巢原發性漿液性乳頭狀癌非常相似[13]。雖然可以從形態學標準進行鑑別,術後病理顯示卵巢僅有淺的皮質浸潤,但當卵巢間質有惡性腫瘤時,無法區分腹膜腫瘤是原發還是卵巢癌轉移[3]。到目前為止,還沒有一個很好的腫瘤標記物能將這兩種組織發生及免疫表現型、免疫組化特徵相同的腫瘤區分開來[12]。文獻報道，EPSPC和卵巢漿液性囊腺癌組織中上皮膜抗原(EMA)、上皮抗原(Ber-EP4)、胎盤鹼性磷酸(PLAP)、波形蛋白(Vimentin)、TAG-72、S-100、Leu-M1、calretinin陽性表達率基本相同[9]。CA125與Ber-EP4在原發性卵巢癌中均有較高的表達率,分別為100％、95％;而在EPSPC中表達率相對低一些,分別為67％、33％[12]。原發性腹膜癌中BRCA1基因突變率略高於卵巢癌[13];;而Halperin等[16]採用免疫組化法證實，EPSPC和卵巢癌是兩種漿液性乳頭狀癌,其雌激素受體和孕激素受體表達前者明顯低於後者(P=0.001)，Ki-67表達前者明顯低於後者(P=0.019)，低分化的比例前者明顯大於後者(P=0.012);前者較後者初潮年齡小、腹水發生率高、盆腹腔轉移灶多、3年以上存活率低。因此認為，EPSPC與卵巢癌可能是兩種不同型別的惡性腫瘤，可以把EPSPC看作是一種新型的上皮性腫瘤。
(二)不明器官的轉移性癌
常見腫瘤中,原發灶為胃、乳腺、結腸者卵巢轉移的機會最大。卵巢轉移性癌約佔卵巢惡性腫瘤的5.0％~12.7％[9、17]。但原發灶不明者佔卵巢轉移性腫瘤的3.0％~13.6％[18]。而卵巢正常大小的原發灶不明的卵巢轉移性癌佔卵巢轉移性癌的百分比尚無確切報道。
臨床病理特點：(1)卵巢正常大小,表面有小顆粒或外生乳頭,顯微鏡下發現一側或雙側卵巢均有腫瘤[9];淋巴管內可見瘤栓;大部分為雙側性。(2)卵巢轉移性癌多繼發於胃腸道腫瘤,故一般有消化道症狀,如腹脹、腹痛等;另外，腹水也常見,但其形成原因不明[9]。(3)卵巢轉移性腫瘤尚未見到大網膜增厚呈餅狀的現象,而原發性卵巢腫瘤大網膜常有不同程度增厚甚至呈餅狀,這是原發性與轉移性卵巢腫瘤的鑑別要點[17]。(4)細胞角蛋白7(CK7)在原發性卵巢癌中均陽性,而在腸道轉移性卵巢癌中均陰性[18]。CA125在原發性卵巢癌中表達較高(84％),而在胃腸道腸道轉移癌中表達僅為4％[18]。(5)一般不易從顯微鏡下鑑別卵巢惡性腫瘤是原發的還是轉移的,尤其來源於胃腸道、乳腺的腫瘤[19]。免疫組化可以鑑別，如CK7。不明器官的轉移癌,其轉移途徑至今尚不明瞭。一般傾向於淋巴道轉移。因為當胃癌原發灶相當侷限或僅限於黏膜下時,已發生卵巢轉移,轉移率為18.9％[9];卵巢外觀正常,鏡下淋巴管內可見瘤栓。
(三)原發性卵巢癌
原發 性卵巢癌幾乎全部是上皮性腫瘤[1-4]，且多見於中老年婦女。
臨床病理特點：卵巢正常大小,表面呈結節狀,區域性可見乳頭狀贅生物;盆腹腔有廣泛種植的粟粒性結節;大網膜呈餅狀增厚[5];以漿液性腺癌為主,病理分級G2以上。
卵巢漿液性表面癌是漿液性腺癌的一種特殊型別,腫瘤全部由發自卵巢表面的外生乳頭組成,較少見,常伴有廣泛腹腔播散,卵巢腫瘤本身往往較小,僅有小灶甚至沒有間質浸潤[9]。可能代表卵巢表面上皮和卵巢外腹膜多中心起源的腫瘤，一般為雙側性。在就診時已有廣泛腹膜播散[9]。
(四)惡性間皮瘤
惡性間皮瘤是一種比較少見的腫瘤。在NOCS中，它所佔的比例較小，為9.0％~36％[1]。
四、治療和預後
對NOCS的治療,目前多主張以手術為主,切除盆腔、腹腔內廣泛癌灶,手術範圍包括全子宮+雙側附件+大網膜+闌尾,或行腫瘤細胞減滅術[6、7]。個別病例報道行盆腔淋巴結清掃術[6]。腫瘤細胞滅術後,殘留灶的大小是影響卵巢癌預後的最關鍵的因素，術後針對腫瘤病理型別輔以有效的化療。絕大多數學者認為，EPSPC與卵巢上皮性癌由於起源相同,組織學特點酷似,均以APC或PC方案(A：阿黴素,P：順伯，C：環磷醯胺)化療效果好,化療6個療程以上[5、6]。EPSPC還可用FAM方案(F：5-氟脲嘧啶,A：阿黴素,M：絲裂黴素),個別報道EPSPC術後化療的同時加用放療,療效較好,術後無瘤生存時間為87個月以上[1]。另外,以鉑類為主的聯合化療,病人的存活期明顯長於無鉑類化療者[2]。胃腸道轉移腫瘤多采用以5-Fu為主的聯合化療。總之,徹底的腫瘤細胞減滅術和系統的多療程化療是取得較好預後的兩個重要因素。
NOCS的預後較卵巢癌差,術後存活時間為1個月至7年不等[5]。原因是本病婦科檢查時,雙側卵巢正常大小,B超、CT不易發現，待病人出現症狀時,盆腹腔已滿布病灶。另外,EPSPC是NOCS的主要型別,而EPSPC腫瘤細胞減滅術的成功率為65.5％,卵巢漿液性乳頭狀癌則為79％(P=0.049)[2]。一般EPSPC治療效果較差,無病生存期短,一般只有3.4個月,平均存活時間為19個月,而卵巢漿液性乳頭狀癌無病生存期和平均生存時間分別為11.7個月和31個月[2]。鑑於EPSPC成功實施腫瘤細胞減滅術有限,無瘤生存期短,存活時間短,這些不同點,應該進一步尋找不同於卵巢癌的新的更好的治療方案。相信,隨著對本病的深入認識,以及診斷技術的提高,治療方法的改進,NOCS的預後會有所改善。
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