1、背景：
腎癌是泌尿系統常見的惡性腫瘤。據美國癌瘤學會的統計, 美國每年新發病例約40 000 例，全世界腎癌發病率每年增加2％，每年死於腎癌患者近100 000例。近半數的腎癌患者首次就診時已屬晚期,約40％的患者術後復發、轉移。未接受治療者的3年存活率低於5％，我國相關的流行病學調查也顯示國內新發腎癌病例數呈逐年增加。目前腎癌主要治療方法是手術切除，放療、化療在腎癌的治療過程中並沒有明顯療效。腎癌是對免疫治療有效的為數不多的腫瘤之一，臨床界普遍採用大劑量IL-2的治療用以控制腎癌的擴散和轉移，但是IL-2緩解率低，毒副反應發生率高，其引起的毛細血管滲漏綜合徵、胃腸道症狀等毒副作用，使許多已出現擴散的腎癌病人不能耐受大劑量用藥。
20世紀80年代過繼細胞免疫治療開拓了腎癌生物治療的新領域，經過20多年的研究和實踐，生物細胞免疫治療(DC-CIK)已成為有效治療轉移性腎癌的新方法。適當的免疫治療可幫助清除患者體內殘存的癌細胞，解決常規療法難以解決的亞臨床轉移，從而進一步提高和鞏固腎癌療效，減少復發，改善腫瘤患者的生活質量。
1.1. DC腫瘤疫苗
腫瘤疫苗治療是通過給患者體內匯入腫瘤抗原來激發患者的特異性抗腫瘤免疫反應，具有特異性、在體內免疫效應維持時間長等優點。
由於腫瘤逃避免疫系統攻擊的核心問題是腫瘤抗原不能被有效地遞呈給T淋巴細胞，最有效的抗原遞呈方式是抗原遞呈細胞既有腫瘤抗原，又有功能完整的第1、2訊號系統。因此目前的腫瘤疫苗更多地集中在細胞疫苗上，或通過增強腫瘤細胞的第1、2訊號系統，使之成為功能完整的APC，稱為修飾後的腫瘤細胞疫苗;或使用職業APC攝取、處理、遞呈腫瘤抗原，多采用荷腫瘤抗原的DC疫苗。
樹突狀細胞(DC)是目前認為在腫瘤免疫中最為重要的一種抗原遞呈細胞,通過攝取腫瘤抗原,提呈抗原給T淋巴細胞,誘導、啟用、增殖細胞毒性T淋巴細胞(CTL) ,介導強大的特異性抗腫瘤細胞免疫。體外培養獲得的DC 與純化的體內成熟DC 具有同樣的抗原遞呈功能,這是DC 用於臨床治療惡性腫瘤的基礎。
1.1.1. 成熟的DC主要特徵
①細胞表面有許多樹突樣不規則突起;
②細胞表面具有豐富的有助於抗原提呈的分子,如MHC Ⅰ類、Ⅱ類分子,共刺激分子B721 、B722 ,細胞黏附分子ICAM21 、ICAM23 以及淋巴細胞功能相關抗原L FA21 、L FA23 等;
③在混合淋巴細胞反應中,既能啟用MHC 相同的自身反應性T細胞,又能啟用MHC 不同的同種反應性T 細胞,而其最大特點是能夠顯著刺激初始型T 細胞(Naive T calls) 增殖並建立初級免疫應答;
④具有向區域性淋巴細胞T 細胞區遷移的能力;
⑤DC 激發T 細胞增殖及抗原提高能力是巨噬細胞和B細胞的100～1 000 倍。
⑥ DC 除了誘導抗原特異性細胞毒性T 淋巴細胞外,還可通過直接或間接方式影響B 細胞的增殖,活化體液免疫應答。
1.1.2. DC- 腫瘤細胞疫苗
目前採用GM-CSF、IL-4、TNF-α、Fit3-L等細胞因子培養患者的外周血或骨髓單個核細胞可獲得大量的樹突狀細胞，腫瘤抗原可以基因、多肽、蛋白、甚至完整細胞的形式負荷給DC，因此DC細胞疫苗的製備明顯比基因修飾的腫瘤細胞疫苗容易，因而促進了DC疫苗進入臨床試驗。
目前對大多數實體瘤的腫瘤抗原基因尚未能清楚瞭解,得到明確鑑定的腫瘤抗原數量仍非常少。而且已知的腫瘤相關抗原是否真正代表腫瘤排斥抗原缺乏體內實驗證據。所以將腫瘤細胞與DC 融合,提供全部細胞性抗原,融合後的細胞擁有腫瘤細胞抗原性及DC的抗原提呈性和T細胞啟用功能,充分發揮DC 的腫瘤抗原攝取、加工及提呈功能。
1.2. CIK細胞
細胞因子誘導的殺傷細胞(cytokine-induced killer, CIK) 是1991年由美國斯坦福大學醫學院在CD3啟用的殺傷細胞(CD3AK細胞)基礎上製備的一類新的殺瘤細胞，是將人外周血單核細胞在體外用多種細胞因子(如抗CD3McAb、IL-2、IFN-γ、IL-1α等)共同培養一段時間後獲得的一群異質細胞。由於CIK細胞同時表達CD3和CD56兩種膜蛋白分子，故又被稱為NK細胞樣T淋巴細胞，兼具有T淋巴細胞強大的抗瘤活性和NK細胞的非MHC限制性殺瘤優點。CIK 細胞在體內歸巢於脾臟、淋巴結等,可特異地聚集於腫瘤局部發揮抗腫瘤作用。
1.2.1. CIK細胞特點
增殖速度快：解決了體外擴增效應細胞所獲細胞數目少的難題。
殺瘤活性高：源於其較高的存活率和較強的增殖能力。
殺瘤譜廣：對多種不同組織來源的腫瘤細胞均有殺傷作用。
對多重耐藥腫瘤細胞同樣敏感。
對正常骨髓造血前體細胞毒性很小。
能抵抗腫瘤細胞引發的效應細胞Fas-FasL凋亡。
1.2.2. CIK細胞殺瘤機制
1.2.2.1 識別：由於CIK的細胞殺傷作用是非MHC限制性的，故CD4、CD8在其識別腫瘤細胞過程中並非必不可少。
1.2.2.2 殺傷機制：CIK細胞通過三種途徑殺傷、溶解瘤細胞
CIK細胞對腫瘤細胞的直接殺傷：CIK細胞在受到外源性抗CD3McAb或敏感靶細胞刺激時會釋放具有細胞毒性的胞漿顆粒物到膜外空間，這些胞漿顆粒物對靶細胞具有直接殺傷作用。
CIK細胞活化後產生的大量炎性細胞因子的抑瘤殺瘤活性：如IFN-γ、TNF-α、IL-2等，不僅對腫瘤細胞有直接抑制作用，還可通過調節機體免疫系統反應性間接殺傷腫瘤細胞。
CIK細胞誘導腫瘤細胞凋亡：CIK細胞在培養過程中表達FasL，一方面增強了其對FasL+腫瘤細胞引發的Fas-FasL凋亡的抵抗性，還可通過對Fas+腫瘤細胞誘導凋亡行使其對腫瘤細胞的慢性殺傷作用，保證抗瘤活性的長期持久。
1.3. DC與CIK細胞的協同抗腫瘤作用
DC和CIK是腫瘤免疫治療的兩個重要部分,前者識別抗原、啟用獲得性免疫系統,後者通過發揮自身細胞毒性和分泌細胞因子殺傷腫瘤細胞,二者聯合確保了一個高效和諧的免疫體系。
CIK細胞是由多種細胞因子誘導的非特異性殺傷細胞,能分泌多種細胞因子(如IL-4 、IFN-γ等) ,且具有比LAK、CD3AK細胞更強的殺傷活性。而臨床研究中發現部分患者在用免疫效應細胞進行過繼免疫治療時,療效不太理想,認為是腫瘤細胞對這些免疫效應細胞發生了抵抗,可能與腫瘤患者功能性的DC 缺乏有關。而DC作為體內功能強大的專職抗原遞呈細胞,在細胞毒性T細胞的活化過程中發揮著重要的作用。CIK細胞和DC 共培養能顯著增加樹突狀細胞和共刺激分子遞呈抗原的特異性,此外,二者共育還能促進樹突狀細胞IL-12 的分泌和CIK 細胞的細胞毒性,而IL-12 攝取阻斷則會減弱CIK細胞的細胞毒性。因此,將CIK細胞和DC聯合起來治療惡性腫瘤,將有助於解除部分腫瘤患者T細胞的免疫無能,從而發揮協同抗腫瘤作用。
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