肝細胞癌(HCC)俗稱“癌中之王”。對其發病機制、診斷方法和治療手段的研究如火如荼。本文對肝細胞癌的分子生物學機制，以及肝移植治療和非手術療法的新進展進行了綜述。原文發表在2014年的Gut雜誌上。現將內容編譯如下。
摘要
肝細胞癌(HCC)是肝硬化患者死亡的主要原因。新的研究結果表明除了病毒性肝炎和酒精性肝病，非酒精性肝病綜合症也是肝癌的重要病因。肝癌的分子發病機制極其複雜並具有異質性。迄今為止，臨床治療都未考慮到相關的分子生物學資訊。
肝硬化患者需要定期進行影像學檢查，因為早期肝癌影像學標準已經明確(1-2釐米的結節)，而且目前的治療手段可以有效治療早期肝癌。肝癌手術方案是切除還是移植，這取決於當地的醫療資源，醫療水平和器官捐助的可行性。該綜述中主要討論了肝移植的的標準，總結了爭議之處和新證據。
在肝癌中期，目前有好幾種治療方案，包括射頻消融，經肝動脈化學栓塞術(TACE)和經肝動脈放療(TARE)。但這些療法的臨床效果還有待商榷。對於肝癌晚期患者，全身治療與索拉非尼仍然是目前最好的選擇。
因此，雖然多項研究表明多種治療方案的聯合療法未能改善病人的臨床結局，但仍然需要進一步研究聯合療法。另外，文章中還提到了對患者進行分層，選擇性使用二線治療方案，這可能有助於解釋之前研究的失敗。
肝細胞癌(HCC)是一個世界性的疾病，每年新增病人數超過70萬。HCC的主要風險因素包括：HBV或HCV感染，酒精性肝硬化。非酒精性脂肪性肝炎是一個最近出現的風險因素。抽菸會增加風險，但咖啡可能會降低風險。在大多數國家該病的死亡率幾乎等於發病率，這表明目前缺乏肝癌有效的治療方法。
日本正在積極進行肝癌監測，使大量的肝癌得到早期發現和早期治療，其死亡率已經低於發病率。
超過90％的肝癌患者是由慢性肝病(肝硬化)轉化而來的。因此，只要避免出現慢性肝病，就可以避免HCC的發生。接種疫苗和抗病毒治療是有利的干預措施。但如果在出現肝硬化之後再開始抗病毒治療，預防性功效將消失。長期的干擾素治療並不能降低肝癌的風險。二甲雙胍，普萘洛爾和維甲酸的預防性功效需要前瞻性研究的證實。
在這篇綜述中，我們描述了三個主要領域的進展和未來的挑戰：腫瘤發展過程中的分子事件，腫瘤預後的預測因子和目前的治療方案。
肝癌的分子生物學研究現狀
分子醫學被寄予極大的希望，因為如果能揭示癌症的分子起源，將給治療帶來極大的好處。生物醫學界希望將能夠(A)輕鬆地將患者分層，(B)確定共同的和顯性的致癌途徑和(C)有針對性和個性化的的治療方法。有些目標已經在某些癌症中得到實現，但在大多數腫瘤中上述目標進展緩慢。
癌症遠遠比我們認識到的要複雜得多。有許多基因和遺傳資訊的異構性，從系統生物學的角度來分析這些資訊相當困難。遺傳資訊的本質也是千變萬化的。例如，遺傳分析包括轉錄組，miRNA表達譜，長非編碼RNA ，拷貝數的不同，深外顯子組測序，半合子和純合性缺失的定量與啟動子的甲基化。
為了進一步解釋遺傳突變，目前將突變分為兩類，主要突變和次要突變。但兩者的區分是不容易的。癌症基因組也必須與非腫瘤組織進行比較，以確定癌症特異性的改變。癌症的程序是隨著時間而變化的。因此，癌變的關鍵遺傳特徵也會隨之改變。不幸的是，很多的可用於遺傳分析的標本主要來源於手術標本，因此只能反映部分患者的情況。
癌症遺傳的異質性令人著迷;不僅患者之間存在差異，同一患者的不同腫瘤結節，甚至在一個結節中都存在差異。例如，一項研究採用全基因組測序檢查了一個病人的3個結節。在一個結節中確定了兩個主要突變，而在其他兩個結節中確定了不同的主要突變。
腫瘤內部異質性可能反映了不同癌幹細胞的存在，表現為不同的致瘤性和獨立的基因組。因此，不僅每個病人有自己的癌症基因組，同一患者內的各個腫瘤結節都有獨特的基因組。肝癌的遺傳學異質性也可能是因為病因的不同和病人遺傳背景的不同，因此將全世界不同地區的患者進行比較相當困難。
不幸的是，即使通過遺傳學研究，確認了致癌途徑，它們也難以用於靶向治療。我們目前的藥理技術可以設計良好的激酶抑制劑，但不能阻斷蛋白質-蛋白質的相互作用。例如，儘管WNT / β-連環蛋白通路可直接導致肝癌發生，但到目前為止，還沒有相應的藥物。
癌細胞需要自身的癌原基因發生突變後才能生存。這稱為癌基因的積累。遺傳研究的目標之一是識別這樣的癌基因用於靶向治療。最典型的例子是黑色素瘤，其中常見的表達突變為BRAF基因(V600E)。出現這種突變的患者對威羅菲尼片敏感。這就是個性化醫療在腫瘤學中的一個很好的例子。
微環境也是在腫瘤生物學的關鍵。最近的資料表明相鄰基質細胞分泌的肝細胞生長因子可以對抗威羅菲尼片對癌細胞的殺傷作用。因此，癌症治療不能僅僅針對遺傳突變，微環境的性質也應引起重視。
鑑於腫瘤遺傳學的複雜性，取得有意義的進展相當困難。現行的肝癌指南中都沒有提到遺傳工具。在下面的章節中，我們將剖析可用的遺傳資訊，強調研究結果的共同點。
1、風險分層
(1)肝癌的風險分層
幾個全基因組關聯研究(GWAS)探討了單核苷酸多型性和肝癌的相關性。這些途徑會影響包括氧化應激和解毒的途徑，鐵代謝，炎症細胞因子趨化因子系統和DNA合成和修復機制。有趣的是，表皮生長因子受體(EGFR)的功能多型性也與HCC的風險相關。
鑑於EGFR抑制劑的有效性，這類藥物可能作為化學藥物進行預防治療。最後，肝硬化癌前病變和早期肝癌中的細胞突變會啟用端粒酶逆轉錄酶啟動子。這些突變可用於識別HCC高風險患者。
(2)HCC復發的風險分層
影響肝癌根治(即消融，手術切除)的最大問題是肝癌的復發。研究人員深入研究了治療後的肝癌組織與非腫瘤組織的表達譜，來評估這種風險。沒想到的是，腫瘤和非腫瘤組織都傾向於腫瘤復發。
這些資料顯示，大多數根治性治療後的腫瘤復發可能不是原來的腫瘤轉移而來，而是從肝硬化重新發展為肝癌。另外，有研究表明肝癌晚期的腫瘤周圍細胞內含有更多的原癌基因突變。
研究還確定了白介素-6(IL -6)與炎性細胞因子驅動的致癌作用有關。中斷IL-6的訊號傳導可降低實驗老鼠的腫瘤生長。抑制IL-6可能是一個次要的預防措施。
肝癌的微血管入侵是復發的危險因素。鑑於這種資訊，預測血管侵犯的分子標記將有助於將肝癌病人的復發風險進行分層。有報道稱該分子標記表達量的不同可以預測微血管入侵，但這一指標不能預測肝癌的復發。因此該分子標記的臨床應用價值還未確定。
另一種方法就是結合臨床，病理學和基因表達資料來預測肝癌的復發。增殖性分子的表達特徵結合不良的非腫瘤組織的表達特徵再加上衛星灶的病理特徵可以預測肝癌的復發。
2、致癌途徑
(1)mRNA表達譜和全基因組甲基化譜
這方面已經有大量的研究。主要來說有三大主要通路，包括WNT /β-連環蛋白通路，增殖通路和肝母細胞瘤樣通路。這三條通路的分子特徵十分廣泛而且研究之間沒有重疊的領域。因此，儘管已經內容十分豐富，但它們不大可能應用到臨床實踐。
此外，他們還沒有闡明具體的，可以靶向治療的致癌途徑。目前的全基因組甲基化譜同樣也是如此。
(2)微RNA ( miRNA)譜
miRNA是調控基因表達的非編碼小分子RNA，可以改變mRNA轉錄和/或翻譯。miRNA平均可以調節約200個靶mRNA ，因此具有廣泛的蜂窩效應，如細胞分化，細胞增殖及避免細胞死亡。肝癌的miRNA表達模式分析表明有幾個miRNAs出現失調，然而，這種失調的具體功能還有待進一步研究。
Llovet和同事分析了HCV相關肝癌患者的miRNA譜。這些患者來自美國，義大利和西班牙。通過無監督聚類分析，miRNA的改變主要有三個子集包括β-連環蛋白相關的子集，干擾素相關基因的子集和酪氨酸激酶訊號轉導途徑啟用相關的子集
在最後一個子集中，肝癌中的miR - 517A上調，功能分析表明它是一個真正的致癌miRNA。但針對miRNA的靶向治療，還有待進一步的研究。
(3)全基因組的調查
對肝癌患者進行全基因組分析的研究數量有限。羅西和他的同事分析了125例肝癌切除術患者的基因組拷貝數，並其中的24例患者進行全基因組測序，這24例患者為酒精性肝硬化。
體細胞突變或純合性缺的改變包括Wnt訊號/β- catenin訊號通路，p53通路，磷脂醯肌醇3 -激酶(PI3K)/ Ras訊號通路，氧化和內質網應激調節劑和染色質修復機制。值得注意的是，肝癌的病因不同有不同的突變。這表明不同的肝臟疾病在癌症起始階段的機制是不同的。
染色質修復機制的失活在酒精性肝硬化患者中比較常見，而干擾素調節因子2(IRF2;p53基因的調節通路)的突變在HBV患者中常見。
中川和他的同事對日本肝癌患者進行全基因組測序。其中27人是由於乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染。他們也發現了下列通路的突變，包括Wnt /β-連環蛋白， p53基因和染色質修復機制。此外，他們還發現ERRFI1的點突變，ERRFI1主要抑制EGFR和ERBB2的激酶結構域。ERRFI1的功能缺失可啟用EGFR訊號通路，ERRFI1的突變可作為EGFR靶向療法的生物標誌物。
研究人員還發現HBV基因組插入了端粒酶逆轉錄酶(TERT)基因，這表明端粒酶活性是乙肝病毒致癌機制之一。
Luk和他的同事對81例肝癌復發患者進行了全基因組分析，主要觀察HBV的整合情況。這些患者均為HBV陽性的中國病人。HBV主要整合入以下基因，包括TERT，MLL4，細胞週期蛋白E1(CCNE1)，SUMO1/sentrin特異性肽酶1(SENP5)， Rho相關蛋白激酶1 (ROCK1)和纖連蛋白1(FN1)。這表明，乙肝病毒的整合與肝癌的發病機制有關。
研究人員對HCV陽性HCC患者進行單個HCC基因組的高通量測序。在某一亞群的腫瘤細胞種發現了TSC1的失活和無義突變。這表明在哺乳動物雷帕黴素靶點(mTOR)的驅動是致癌途徑之一。
另一個高通量研究對18 000表達蛋白的基因(外顯子組)進行了分析。這些標本來源於10例HCV相關肝癌患者。研究發現AT富集的互動作用結構域2( ARID2 )的失活突變 。鑑於這個蛋白在染色質修復機制方面的作用，它可以作為一個潛的腫瘤抑制基因，通過調節該蛋白的表達可以減緩HCC的進展。
這些高通量研究為肝癌的治療提供了新的治療靶標。比如說mTOR抑制劑和表觀遺傳調節劑。然而，這方面的進展十分緩慢。
4、要點：遺傳學研究目標
(1)危險分層：出現肝細胞癌(HCC)的風險;臨床治療後肝癌復發的風險;疾病預測肝癌存在。
(2)致癌途徑的確定：癌變;侵襲和轉移。
(3)針對患者自身的腫瘤基因治療
(4)肝癌基因譜的複雜性：基因組的改變;單核苷酸多型性的基因組相關性的研究(GWAS);mRNA表達譜/特徵;miRNA表達譜/特徵;長非編碼RNA表達譜/特徵;拷貝數畸變;外顯子突變測序;純合性缺失和雜合子;易位。
(5)DNA的表觀遺傳學：啟動子甲基化狀態
關於肝細胞癌(HCC)的新進展
1、篩查和診斷
肝癌是導致肝硬化患者死亡的主要原因，長期無病生存必須依賴於肝癌的早期發現和治療。由於已確定了肝癌的高風險人群，所有科學協會都建議對高危患者進行定期超聲篩查，如果確診就可以進行早期治療。
但這限制了肝功能正常(Child-Pugh分級A和B)和無嚴重合並症患者的篩查。如果結節達到10毫米，就應該啟動診斷過程。α-甲胎蛋白( AFP)和其他腫瘤標記物不具有用於篩選的臨床價值。這就需要早期肝癌的新型生物標誌物，來改善目前篩選的成效。
即使使用特定的免疫染方法，活檢有假陰性結果(當肝癌≤2公分時高達40％)。肝硬化出現> 10mm結節時其影像學表現很像HCC。發展影像學診斷標準十分關鍵。無論是在MR或CT中觀察到10毫米內結節，而且結節動脈期增強靜脈期減弱，那麼可以診斷為肝癌。
雖然這方法有很強的特異性，但靈敏度有限。目前的研究著眼於發展新型的成像技術或肝特異性的增強劑。增強劑的臨床應用不僅要考慮其組織分離情況，還要考慮潛在的毒性。
2、治療的選擇和臨床結局的預測因子
病人及其家屬希望瞭解大致的壽命。生存時間的預測因子包括腫瘤負荷，肝功能和與癌症相關的症狀(例如，效能狀態(PS)，卡氏指數)和治療的反應。巴塞羅那臨床肝癌標準(BCLC)得到廣泛認可，並用於臨床實踐和科學研究(圖2)。它將預後和一線治療選擇進行分層。非常早期或早期肝癌(BCLC A)患者無無血管侵犯應考慮手術切除，移植或消融。
腫瘤大小不是手術的一個限制因素，如果HCC尺寸較大，但無轉移沒有相關的併發症，手術切除是一個好的選擇。BCLC B級患者包括無症狀性多灶性肝癌，無血管侵犯和/或肝外擴散，肝功能正常，那麼第一線治療是通過肝動脈進行化學栓塞(TACE)。
這種療法最好限制在代償性肝硬化患者中使用，因為失代償期患者在經過治療後病情會進一步加重。
理論上， BCLC B期包括一組異質性的疾病。然而，重要的是，BCLC標準適用於無明顯肝臟功能受損的病人。而這些病人如無嚴重合並症，必須考慮肝臟移植。Child-Pugh分級常用來評估肝功能和預期壽命，但是它或MELD評分都不能做出全面的評價。另外，自發性細菌性腹膜炎，頑固性腹水，低鈉血癥，腦病發作都是提示肝硬化終末期的參考指標。
因此，即使患者符合Child-Pugh分級B級，肝病專家評估後，可能將此類患者分為終末期肝硬化(BCLC D)，可以忽略任何抗癌治療。
腫瘤負荷的程度同樣具有異質性。多灶性肝癌經仔細的臨床評估發現既擴散至雙葉也出現癌症相關症狀，此時患者應分類為BCLC C。這一階段還包括肝外擴散和/或血管浸潤。他們將在索拉非尼治療中受益。
最後，終末期患者( BCLC D)是臨床治療的終點。它們的預後極差。這些患者是肝移植的禁忌。
生物標誌物如AFP，血管內皮生長因子，血管生成素2或c CKit可以作為預後的分層指標。在等待移植的過程中，AFP的增加與疾病進展有關，預示著中晚期肝癌預後較差。因此，研究試驗可以使用這些引數進行分層後，隨機化抽樣。
組織生物標誌物如角蛋白19是更嚴重的疾病的預測因子。疾病進展的時機和型別影響治療後的生存，可以作為預測指標。
3、治療：目前的挑戰和未來的展望
肝癌的治療目標是提高生存率和生活質量。新興技術是否能改善生存率，作為治療的建議需要大量的研究來支援。
對於那些晚期患者，區域性治療手段的開發(消融，栓塞後化療/放療)，可能會誘發腫瘤壞死，改善存活率和索拉非尼的功效。
治療的適應證和應用範圍應該細化，如果患者不適合接受一線治療，那麼他們可以接受下一個階段的治療方案(治療方案遷移概念)。非肝硬化的肝癌治療遵循相同的原則，但療效和結果難以預料。
4、要點總結：
(1)關於肝細胞癌(HCC)的新概念
肝細胞癌(HCC)是肝硬化患者的主要死因。
對於肝癌，不僅每個病人各有不同，而且同一病人不用部位的腫瘤也各有不同。
由於各種潛在的肝臟疾病(微環境的性質)和病人背景，腫瘤的遺傳學也各有不同。因此，目前沒有統一的遺傳工具。
結合臨床，病理和基因表達資料可能有助於肝癌預後的判斷。但這些資料將如何影響病人的治療選擇仍然未知。
由於大多數肝癌是由肝硬化轉化而來，因此指南推薦對這些高危患者進行超聲篩查。當檢測到大於10毫米的結節時，診斷工作應啟動，。
對於結果預測，治療計劃和研究，推薦使用巴塞羅那臨床肝癌分級(BCLC分期系統)。
治療方法的技術可行性，不能改善病人的生存率。治療的有效性評價應該考慮治療和不治療之間的生存率差異。(有利原則)
肝移植的時代――肝癌的手術治療
在傳統的觀念中，肝切除和肝移植(LT)往往作為單獨的治療手段。所謂的“外科治療” 肝細胞癌。但這是一個有爭議的定義，沒有一個具體臨床名稱。肝癌切除和肝移植的臨床效果難以概括，因為沒有任何一個外科模式可以適合所有肝癌。個人的意向是進行的手術的關鍵因素。
肝癌切除和肝移植的5年生存率可達60-80％。它可以作為早期肝癌，且肝功能正常患者的第一選擇。這裡討論了4個基本問題。
1、肝移植的決策
在美國和歐洲，等待肝臟移植的患者大大超出了肝臟的供應量。移植申請單上只有不到三分之一的病人接受了肝移植。
隨著肝癌患者的逐步增加，將肝臟給肝癌患者，還是給非癌症患者的決策十分困難。米蘭標準(MC)實施後，接受肝移植患者中，肝癌患者的比例在歐洲和世界範圍內約27％，高峰時超過40％。因此，要加強輪候名單管理(表1 )。MELD評分可以準確地預測肝硬化的短期臨床結局。對病重者的肝移植允許優先順序策略。
反之，腫瘤呈現一定的異質性，治療反應的變異性妨礙了對疾病進展，移植的有效性和生存率進行準確的預測。一直主張使用複雜的統計模型，但爭議仍然存在，反對者稱沒有方法可以普遍適用。(表2 )
2、肝癌的肝移植標準
肝癌的肝移植標準在不同的地區各有不同。然而，米蘭標準(MC)是病人選擇的基準，是其他標準的基線(表3)。Meta分析證實了MC(單個肝癌≤5釐米或HCC ≤ 3結節且≤ 3釐米，影像學分期無大血管侵犯)具有生存優勢(HR 1.7)和低風險。
儘管如此， MC還是太保守，需要擴大該標準的範圍。舊金山大學標準(UCSF )已得到部分驗證，但它與MC有顯著的重疊。只擴大了≈5％。
有研究隨訪了超過1500例因腫瘤而進行肝移植手術的患者。研究發現患者預後判斷可能是個性化的。腫瘤負荷越大，移植後的預期生存期越短。肝移植後的臨床結局與腫瘤大小和數量的不同組合有關。因此，無微血管侵襲的肝癌患者有一個“最大值為7”的準則。這種“最大值為7”病理建議已經得到了部分證實。但還需前瞻試驗進一步證實。
在移植名單上的病人由於肝癌的進展而失去了肝移植的機會。肝癌切除術，消融術，經動脈栓塞術和放療可以減緩肝移植前的疾病進展。但缺乏有力的證據。
雖然這種等待的風險可以通過優先政策來解決，但非腫瘤患者的疾病進展(不受控制的肝功能衰竭或死亡)與肝癌患者的進展(即腫瘤進展和無效治療)是不同的。這就需要一個相對公平的器官移植選擇標準。
對肝癌患者的過度優先順序會導致移植後腫瘤復發的增加。為了更好地平衡移植前和移植後期望，肝癌患者移植標準和識別高風險患者是目前亟待解決的問題。
在這方面，AFP呈現出預測病人預後的能力。在一個大型的多中心法國研究中，把AFP加入到長期臨床結果的預後評分模型中可以大大改善MC的預測效能。AFP也可以作為肝移植選擇標準的一部分。AFP(尤其是> 400ng/mL)結合總腫瘤體積(TTV )具有良好的長期預後預測能力(表3)。
在一般情況下，AFP> 200ng/mL的肝癌病人臨床結局較差。
未來的任何擴充套件標準的應維持整體5年生存率≥50％。然而，適合肝移植患者的增加，會提升器官需要量，延長等待時間。顯然，如果不考慮器官短缺的問題，肝移植可以成為肝癌患者的最佳選擇。
3、肝移植前肝癌降級：真正的好處或者只是另一個選擇性工具?
“降級”的定義為肝移植前改善HCC病情，以滿足肝移植的要求。“可接受”的標準為降級的肝移植預計生存壽命與那些符合移植條件的未降級患者相似。這樣複雜的定義反映了降級的好處，同時代表了這一治療的原則：通過治療，獲得一個更有利的腫瘤移植的機會。
肝動脈栓塞化療是最適用於降級的治療方式，其次是射頻消融(RFA)，肝動脈栓塞放療與手術切除。大多數方法使用米蘭標準作為降級的終點事件，並保持至少3-6個月。但目前缺乏可重複的，有效的驗證方法，基線分期，降期評估，阻止了這些方法在指南中運用。
4、移植後的隨訪和治療
肝移植後應進行何種檢查，以便及時發現並治療肝癌的復發，目前沒有明確的建議。肝癌切除後肝癌早期復發的預後比比晚期要差。而且肝癌的治療也需要個體化。因腫瘤穿刺診斷或消融引起的腫瘤播種可成功切除，長期無病生存率高。
回顧性研究表明，手術切除復發腫瘤是有益的。最近的報告指出：對於移植後，無法治療的肝癌病人，相對於歷史資料，索拉非尼治療有積極的療效。但治療的具體效果未知的。
5、極早期肝癌的治療方法
肝移植和手術切除為是極早期肝癌的最有效治療手段。在過去的幾十年裡，出現了多種效果良好的治療措施。目前的研究表明代償期肝硬化的極早期肝癌患者(單個腫瘤<2釐米大小的; T1期)使用非移植治療，長期結果良好。這導致手術治療變得不是很重要。極早期腫瘤可以在一段時間週期內可以保持休眠狀態，它們的倍增時間可能超過10-20個月。
在這個前提下，手術切除和消融可取得良好的生存率，5年生存期為60-70％。雖然目前沒有大型的研究比較肝癌切除和消融的療效。但已有研究表明消融術對於極早期肝癌沒有明顯的益處，且費用巨大。
對於小腫瘤，我們無法選擇應該採用消融術，切除術還是肝移植。肝癌復發情況，患者的狀況，腫瘤的狀態和治療方法的適用性都很重要。有的指南建議消融術作為腫瘤復發病人等待肝移植的一種手段。
而另一些指南建議手術切除作為第一選擇。病理學檢查發現如果有微血管浸潤，可採取LT。但是對於極早期肝癌的治療選擇仍需大型的臨床試驗。
6、要點：
(1)肝癌患者的肝移植療法
目前沒有一個單一的治療方法可能適合所有的肝細胞肝癌(HCC)患者。患者自身的特點對於臨床治療的選擇至關重要。
MELD評分可以很好地預測終末期肝硬化的生存率，但HCC缺乏良好的預測模型，適用於各種治療手段和肝移植。
目前器官分配的原則是基於移植後的效果最大化(實用性原則)。有利原則有助於避免非常早期(尺寸小於2釐米)和晚期腫瘤的無用移植。
與其它標準相比，米蘭標準仍然是選擇病人的標準。有專家提出要適度地擴大這一標準(加利福尼亞大學或up-to-7標準)，如果器官的供應量允許。
肝移植前，腫瘤降期是可能的。根據傳統的米蘭標準，如果腫瘤負荷減少，5年生存率與可以與不需要降級的肝移植相媲美。
肝癌的非外科療法
1、區域性治療
區域性治療的目的是誘導腫瘤壞死，而腫瘤壞死是評估治療效果的常規腫瘤學標準。RECIST標準與壞死相比並不能詳盡地反應腫瘤負荷的減少。消融的目標是達到超聲，CT或MRI增強部分的完全緩解。相比之下，考慮到殘餘腫瘤組織的存在，TACE很少能實現完全的療效。
碘油度(一種油性增強劑，在常規TACE注入阻塞動脈的明膠海綿前使用)的堆積不能準確反應腫瘤壞死。EASL標和mRECIST的後續發展考慮到用動態CT或MRI來評估腫瘤的壞死程度。腫瘤壞死程度與消融或TACE的療效有關。
腫瘤在消融後可以完全壞死沒有任何爭議，但如果腫瘤存在多發病灶，量化區域性壞死具有相當的挑戰性，如果進行全身治療，這更為複雜。這也是在治療前談話中要著重強調的一點。
2、消融
射頻消融(RFA)現在是消融的一線技術。乙醇注射液雖然區域性控制效應較低但當腫瘤的殘留活組織較小，或者腫瘤的位置較尷尬時，乙醇還是有一定的作用。這兩種技術在治療單個腫瘤≤2 cm時，都達到相同的有效性和生存率。腫瘤<3釐米時，消融的療效可以與外科手術的療效相媲美。< p="">
因此，這兩種方法可能會視為首選方案，但必須考慮到年齡/相關合並症和腫瘤的位置。當肝癌> 3釐米，或出現多發性病灶時，這兩種方法的失敗率上升。在這種情況下，應建議手術切除或化學栓塞聯合消融療法。但目前的資料不支援這一現象。聯合治療的療效還有待驗證。
消融後的複發率與手術切除後的複發率相似，雖然手術切除能達到更好的區域性控制。不幸的是，目前還沒有有效的方法，減少復發的風險。抗病毒治療可延緩HBV病人出現繼發性肝癌的時間。
3、經動脈化學栓塞(TACE)和經動脈放射栓塞法(TARE)
肝癌主要由動脈血管供應營養物質，通過選擇性地注射抗癌藥物，可以治療腫瘤。TACE結合了選擇性動脈栓塞與化療藥物的注射。累積Meta分析已確認TACE可以作為BCLC乙級病人的一線選擇。排除那些失代償期肝硬化的病人，選擇適當的技術還有在肝功能衰竭和缺乏治療反應時停止TACE治療，導致患者的中位生存期已超過4 年。
當患者出現多灶性病變或符合肝移植的擴充套件標準，醫生可以以這個數字為基準與患者討論手術的好處。通過使用藥物洗脫珠，患者的耐受性得到改善。這種珠子可以阻塞動脈血管讓化療藥物慢慢釋放。這增強了區域性藥物的濃度，減少了全身治療的副作用。
由於動脈阻塞會誘導血管生長因子的釋放，TACE應聯合抗血管生成藥物如索拉非尼。雖然這種組合是安全的，但其增強腫瘤應答和/或延緩腫瘤進展功效並未得到證實。事實上，索拉非尼聯合TACE治療的次序還未確定。
TARE與TACE不同。它的作用不是基於阻塞動脈，而是通過釔玻璃或樹脂球發射β射線進行區域性放射。這一療法具有良好的耐受性。不同人群的佇列研究表明，它與TACE和索拉非尼聯合治療的療效相似。特別是在門靜脈血栓形成(PVT)病人中。目前正在進行的臨床隨機對照試驗包括：TARE作為一線治療方案與索拉非尼的對比，作為二線治療方案與安慰劑的對比。
4、全身治療和療效的評價標準
索拉非尼是目前唯一有效的全身性藥物，這是一種口服的多激酶抑制劑，具有抗血管生成和抗增殖作用，已被證明可以改善患者的生存率。兩個隨機對照試驗證實了索拉菲尼的安全性，並能將患者的生存率顯著提高30％。索拉非尼的成功修改了癌症治療的原則。
按照傳統的RECIST標準，癌症患者需要減少腫瘤負荷，才能改善患者的生存率。但索拉菲尼並不需要。它增強了致腫瘤進展時間(TTP)作為評價療效標準的效用，質疑了由於單純的放射學進展而中斷治療。然而，腫瘤進展的停止是有限的和不均勻的。目前迫切需要確定生物標誌物或開發功能成像技術，以預測療效。
如上面所提到的， mRECIST建議評估腫瘤壞死情況(如果存在)和TTP估計療效的方法需要前瞻性試驗的驗證。實際上，影像學上的改變不能直接反應生存率的改變。TTP是內容豐富，但它需要加以完善，因為並非所有的腫瘤影像學進展都會導致生存率受損。
在隨機對照試驗，二線治療方案brivanib與安慰劑的對比發現患者的TTP得到顯著改善，但生存率沒有。臨床上的無進展生存期(PFS)也可能會產生誤會。在舒尼替尼和索拉非尼對比的試驗中，兩種的PFS相似，但舒尼替尼的生存率較差。
如果腫瘤負荷，TTP和PFS都是不可靠的，這就要求我們開發新的工具來確定藥物的早期功效。目前我們使用的預測干預後生存率的資料(從手術到全身治療)是基於從試驗開始到特殊處理這一段時間。
目前沒有關於肝癌患者正常的病情進展情況的評價工具。手術後復發對生存率有影響，但具體的影響是什麼，不得而知。這就需要大量的研究。
到目前為止，沒有任何的治療方案和聯合方案可以超過索拉非尼。目前正在進行的第3階段臨床試驗在測試舒尼替尼，linifanib，brivanib，或索拉非尼與厄洛替尼的組合在二線治療中的作用。索拉非尼和化療或新型方法的組合可以豐富治療的選擇。高C - met表達的患者使用tivantinib治療有良好的療效。
目前正在對其應用於2線治療進行大型3期臨床試驗。免疫方法治療癌症也是一種潛在的治療手段。
5、要點：
(1)肝癌的非外科療法
區域性治療的目的在於誘導腫瘤壞死，但壞死不等於腫瘤負荷的減少。EASL標準和mRECIST標準都考慮了腫瘤壞死，可以指導治療反應的評估。
腫瘤直徑<3 cm時，消融術可以與外科手術相媲美。根據年齡、合併症及腫瘤位置可以作為一線治療手段。
經動脈栓塞(TACE)是肝癌中期患者(巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分級B級)的一線選擇。患者的限制性選擇和適當的技術使患者的生存週期延長。對於那些多發性病灶的患者，可能優於外科手術。
由Y90微球進行區域性放療可以獲得TACE和索拉非尼相似的生存率，尤其是在門靜脈血栓形成時。臨床隨機試驗正在進行中。
索拉非尼是目前唯一改善病人生存率的全身性化療藥物，且安全性強。索拉非尼治療的有效性證明，癌症患者的生存率可以在不減少腫瘤負擔的情況下增加。疾病進展所需時間(TTP)作為評價治療措施的有效性有待改進和驗證。
進展後生存率(PPS)是接受序貫療法患者的相關引數。它受進展的模式以及肝功能損害和存在的症狀影響。所有這些引數都應該在試驗設計和分析時考慮到。
總之，目前HCC的診斷和治療已經發生了重大的變化。但願，降低風險因素影響的預防劃，早期診斷和更有效的治療最終會導致肝癌相關性死亡的大幅減少，讓肝癌不再是癌中之王。
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