小細胞肺癌綜合治療進展
小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）約佔肺癌總數的15%-20%，歸屬於支氣管肺神經內分泌癌，是其中最常見、預後最差的一種[1] ，其發病與吸菸密切相關，病情進展迅速，易發生早期轉移，未接受治療的病人常在2―4個月內死亡。儘管初治病人對化療較敏感，但很容易產生耐藥和復發，且對二線化療藥物相對不敏感，因此，預後較差。確診時大約30%-40%的病人處於侷限期，60%-70%的病人處於廣泛期，目前的治療水平為：侷限期SCLC病人的中位生存期（MST）為16―22個月,5年無病生存率（DFS）約為20%，廣泛期SCLC經聯合化療後，MST僅為10個月,5年DFS僅為2%。小細胞肺癌的綜合治療涉及化療、放療等多種手段，多年來的研究已確立了一定的綜合治療規範，近年來在抗腫瘤新藥、靶向治療方面也作了積極的探索，現就小細胞肺癌的綜合治療規範和研究進展綜述如下。河南省人民醫院腫瘤內科高天慧
侷限期小細胞肺癌的化療
侷限期小細胞肺癌指侷限於一側胸腔起源的包括縱隔和鎖骨上淋巴結能被一個安全的照射計劃所包裹的腫瘤，化療是小細胞肺癌患者的主要治療手段，大約60%-90%的侷限期小細胞肺癌患者化療敏感，45% ―75%可達CR，足葉乙甙聯合順鉑的EP方案和由環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼組成的CAV方案，在侷限期患者的總有效率在75%-90%，完全緩解率達50%，因此在侷限期患者的治療中，曾經應用此兩種方案，一項Ⅲ期隨機臨床研究試驗發現，使用EP方案的中位生存期為14.7個月，而後者僅為9.5個月，由此確立了EP方案為侷限期小細胞患者標準一線治療方案的地位。以卡鉑代替順鉑目前還沒有被充分評價，一項隨機Ⅲ期臨床研究提示卡鉑聯合足葉乙甙與順鉑聯合足葉乙甙同樣有效，而毒性包括血液學和非血液毒性均低於後者[2]。包括241例的SCLC患者分別接受吉西他濱加卡鉑（GC）或者依託泊甙加順鉑(EP)，結果二者總生存、中位生存、中位無病生存無差異，前者血液學毒性發生率較高，而後者脫髮和噁心發生率較高[3]。可以作為不能耐受消化道反應和脫髮患者的一種替代治療。
廣泛期SCLC的化療
聯合化療依然是廣泛期SCLC的主要治療手段，儘管初始治療有很高的緩解率，可以使中位生存期延長至8-10個月，大部分患者中將在短期內病情進展。20年前確立EP方案為SCLC標準治療方案，對廣泛期SCLC的緩解率在70%-85%，完全緩解率20%-30%。日本的一項多中心隨機Ⅲ期臨床研究比較了IP（伊立替康聯合順鉑）與EP（依託泊甙聯合順鉑）治療廣泛期SCLC的療效，結果緩解率為84.4%（IP）和64.5%（EP），中位生存時間分別為12.8 月（IP）和 9.4 月（EP）(P=0.002)，2年生存率分別為19.5%（IP）和5.2%（EP），表明了IP方案較EP方案對於廣泛期SCLC的明顯的生存優勢[4]。Hanna 等的一項的類似的包括331例廣泛期SCLC患者的隨機Ⅲ期臨床試驗結果顯示IP方案與EP方案比並未改善生存，二者療效相當[5]，該研究結果維持了EP 方案對廣泛期SCLC治療的標準地位，IP方案有可能成為標準EP 方案的備選方案。
已經證明在PS狀況較差的老年人雙藥方案仍較單藥更為有效 [6-8]. EP 方案相比，第三藥的加入可提高反應率，卻會產生更高的毒性，並不能改善生存[9-12]. 任何化療方案超過4―6週期並不能獲益，EP 方案4週期後維持治療或拓撲替肯治療不能改善生存[13，14]。增加化療的劑量強度，也未能轉化為生存期的延長[15]，bcl-2被認為在SCLC的腫瘤生成和化療抗性方面有重要的作用，應用bcl-2反義寡核苷酸oblimersen聯合EP方案治療廣泛期SCLC，與對照組相比，不增加療效，毒性增加[16]。 新藥並未顯現出較老藥更好的療效。在可能的情況下鼓勵病人蔘加臨床試驗以進一步提高療效，改善生存。
胸部放療
單純聯合化療曾在一段時間內成為治療侷限期小細胞肺癌的標準。儘管侷限期小細胞肺癌對化療敏感，有很高的緩解率，卻常常伴隨較高的胸內復發，此前廣為應用的胸部放療內否進一步提高療效、改善生存？上世紀80年代進行的一項前瞻性隨機臨床研究顯示：對於侷限期患者化放療聯合較單純化療無論是在區域性控制率、無失敗生存、總生存方面均有顯著優勢，毒性雖有增加，但可耐受[17] 。對11項隨機對照研究的Meta分析顯示：侷限期患者在聯合化療的基礎上接受胸部放療，患者的2年生存率提高5.4%(95% CI, 1.1% -9.7%)，其中有區域性控制率的9項研究顯示放療提高胸內疾病控制率25.3%(95% CI, 16.5% -34.1%) [18]。同年發表在新英格蘭醫學雜誌的對包括2140例侷限期小細胞肺癌患者的13項隨機臨床試驗的Meta分析，結果顯示，加用胸部放療可是死亡率降低14%，3年生存率提高5.4%，對於小於55歲的患者受益更顯著[19]。對於侷限期SCLC，EP聯合放療較CAV聯合放療有較好的療效，二者中位生存期分別為14.5 個月和9.7個月 (P =0.001). 2年和 5年生存率EP組為 25% 和 10%，CAV 組為8%和3% (P =0.0001) [20]. 化放療同步較續貫化放療更能降低遠處轉移(26% vs. 63%; P=0.008) [21].231例LS-SCLC隨機分為同步放化療和續貫放化療，均接受1.5 Gy每天兩次的胸部放療共3周和4週期的EP方案化療，同步組在化療的第2天開始放療，序貫組在化療 4週期後開始放療，結果同步組2年、 3年和 5年生存率分別為54.4%, 29.8% 和23.7%,而續貫組則分別為35.1%, 20.2%, 18.3%,中位生存時間同步組為27.2月，序貫組為19.7個月，強烈提示同步化放療優於續貫化放療[22]。對於包含417例侷限期SCLC的EP聯合同步放療的隨機臨床試驗表明：每天兩次的超速胸部放療較每天一次的放療能明顯改善生存，中位生存分別為23個月和19個月，前者的2年和5年生存率分別為47%和26%，後者的2年和5年生存率分別為41%和16%[23].Meta分析提示早期加入胸部放療較延遲加入更能提高2年總生存，尤其對於超分割放療和含鉑方案的化療的聯合，早期較晚期放療提高生存的作用更明顯[24]。來自日本的一項回顧性臨床研究分析了具有同側胸腔積液的侷限期小細胞肺癌，在接受一線誘導化療積液消失的患者，一部分選擇放療，另一部分不做放療，結果中位生存時間在化放療組為19.2個月，但化療組為10.5個月，兩年生存率分別為38%和25%，提示有胸腔積液的侷限期小細胞肺癌患者，在誘導化療使積液消失後，加用放療，可獲得更長的生存[25]。
預防性腦照射及腦轉移的治療
腦是SCLC的好發轉移部位，對於接受聯合化療和胸部放療的侷限期SCLC，中位生存期約為18個月，2年生存率約25%，患者達到完全緩解後，約有15%出現腦轉移，SCLC出現腦轉移後中位生存期只有3-5個月。對於完全緩解的患者是否應行PCI曾有爭議。來自法國的一項研究分析了7個臨床試驗中的987達CR的小細胞肺癌患者的個人資料，比較預防性腦照射（Prophylactic cranial irradiation，PCI）與未照射者的生存情況，結果接受PCI者3年生存率提高5.4%(15.3 %vs. 20.7%)而且增加無病生存率 (rr, 0.75; 95% CI, 0.65 to 0.86; P<0.001) 和降低累積腦轉移發生率 (rr, 0.46; 95%CI, 0.38 to 0.57; P<0.001) [26]. 目前對於完全緩解的病人給予PCI已成為侷限期SCLC的標準治療。對於廣泛期患者是否應行PCI,一項來自荷蘭阿姆斯特丹的隨機對照Ⅲ期臨床研究分析了對於化療有反應的286例廣泛期小細胞肺癌患者，接受PCI者出現症狀性腦轉移的風險下降(HR = 0.27 (95% CI: 0.16-0.44; p < 0.001))，PCI1年內腦轉移的累計發生率15%，對照組為40%，PCI延長無病生存(HR = 0.76; 95% CI: 0.59-0.96, p = 0.02) 和總生存(HR = 0.68; 95% CI; 0.52-0.88, p = 0.003). PCI組1年生存率達27%，對照組為13%[27]，提示對於廣泛期小細胞肺癌患者，在初治化療有效後，接受預防性腦照射也會受益。阻礙PCI實施的主要原因在於恐懼PCI造成的中樞聖經功能下降，對化療有反應的小細胞肺癌患者在進行PCI前後進行的神經認知功能檢測提示：PCI後早期，執行功能和語言功能有一過性的明顯的下降，如果控制非中樞神經系統疾病的進展，這種不足將不再明顯，而且，這種差別不再繼續，後期語言和運動協調明顯改善。多因素分析未發現PCI前後有明顯差異[28]。不主張因擔心神經毒性而簡略PCI治療。對於已經出現腦轉移的病人，放療對於減輕症狀、改善生存的作用已無異議，那麼化療對腦轉移的作用怎麼樣呢？美國的一項效樣本的Ⅱ期臨床研究顯示：伊立替康聯合卡鉑治療小細胞肺癌腦轉移，有效率65%[29]，初步顯示了化療在腦轉移治療中的地位，有待於進一步研究。
復發難治病例的治療
小細胞肺癌雖有較高的緩解率，但大部分都面臨著近期復發，復發病人的預後很差，但是有證據表明對於合適的病人，挽救治療會有生存受益。拓撲替肯是唯一被美國FDA批准的用於二線治療的藥物，RR達10%C40%，中位生存時間6個月，但骨髓抑制重[30，31]。一些新藥正在評估，並呈現出肯定的結果。氨柔比星是最有前景的藥物之一，氨柔比星是第三代合成蒽環類類似物，是一種有效的拓撲異構酶II抑制劑, 氨柔比星與伊裡替康聯合治療13例初治的ED-SCLC更是達到了ORR 100%，MST17.4個月，1年生存率76.9%的療效，顯示了該藥在抗SCLC方面的良好應用前景[32]。近來一回顧性小樣本臨床研究顯示：氨柔比星單藥對於總體的、初治的、初治敏感又復發的、難治性復發的廣泛期小細胞肺癌，RR分別為59%, 50%, 100% 和46%,對於劑量為30 mg/m(2), 35 mg/m(2), 40 mg/m(2), and 45 mg/m(2) 的RR分別為50%, 33%, 69% 和100%,而不同劑量之間毒副作用無差異，復發病例的中位存活時間為230天，提示：氨柔比星單藥不僅是廣泛期小細胞肺癌一線治療的有效藥物，而且對於復發病例的二線治療也有效[33]。日本的一項多種心、Ⅱ期臨床研究評價了氨柔比星二線治療60例難治復發（16例）和敏感復發（44例）的SCLC患者，結果總體反應率分別為：50% 和52%，無病生存、總生存和1年生存率分別為：2.6 和4.2 月；10.3 和 11.6 月；40% 和46%。顯示氨柔比星較強的抗SCLC活性[34]。II期臨床研究表明:高劑量培美曲塞二線治療ＳＣＬＣ療效有限[35]。
小結
自20多年前確立了EP方案為小細胞肺癌的標準化療方案後，小細胞肺癌的療效明顯提高，如今依然是SCLC綜合治療的基石。經過20多年的努力，小細胞肺癌的綜合治療又取得了一系列的進展，包括胸部放療加入侷限期SCLC化療，每天兩次放療優於單次放療,侷限期SCLC的完全緩解後的PCI，每次新進展均使總生存提高5%-10%,新近研究表明，對於合併胸水的侷限期SCLC在誘導化療使胸水消失的病人，追加區域性放療可延長生存，對於廣泛期SCLC，在化療後達到CR的病人，追加PCI可降低腦轉移發生率，改善生存。為進一步提高療效，人們積極探索新的藥物、新的聯合治療方案，伊立替康與順鉑的聯合方案取得了至少不劣於EP方案的療效，有可能作為廣泛期SCLC的替代方案，ＧＣ方案也取得了很好的類似ＥＰ方案的療效，拓撲替康已被美國FDA批准用於SCLC的二線治療，臨床研究還發現了很有前景的抗ＳＣＬＣ藥物氨柔吡星。但培美曲塞療效有限，增加劑量強度、加入第三藥的聯合方案也未能改善生存，SCLC的長期生存率依然很低，ＳＣＬＣ未來治療的道路依然任重道遠。
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。