靶向治療
FOLFOXIRI+ 貝伐珠單抗：改善 PFS 和緩解率
雙聯治療聯合貝伐珠單抗是轉移性結直腸癌（mCRC）的標準一線治療選擇，一線治療藥物FOLFOXIRI 在緩解率（RR）、無進展生存（PFS）和總生存（OS）方面優於 FOLFIRI。FOLFOXIRI/貝伐珠單抗的Ⅱ期臨床研究顯示療效較優，並且不良反應可控。河南省腫瘤醫院普外科唐禮恭
TRIBE Ⅲ 期 試 驗 比 較了 FOLFOXIRI/ 貝 伐 珠 單 抗 與FOLFIRI/ 貝伐珠單抗用於不能手術切的mCRC患者一線治療的療效。
結果顯示，FOLFOXIRI/ 貝伐珠單抗顯著延長中位 PFS（9.7 個月與 12.2 個月）。基於分層因素（PS、既往輔助化療史）和患者特徵（原發部位、僅肝臟疾病、原發疾病的手術切除）的亞組分析顯示，治療與分析因素間無明顯的相互作用。既往未接受輔助化療組（HR=0.68）比既往接受輔助化療組（HR=1.18，互動作用P=0.071）的療效有更好趨勢，緩解率（RECIST）也顯著改善（65% 與 53%）。FOLFOXIRI/ 貝伐珠單抗不會增加意向治療（ITT）人群（12% 與 15%）或僅肝轉移亞組（28% 與 32%）的 R0 二次手術切除率。與 FOLFIRI/ 貝伐珠單抗相比，FOLFOXIRI/ 貝伐珠單抗可顯著提高 PFS 和 RR。亞組分析表明，既往輔助化療與 PFS 獲益之間可能有互動作用，兩個治療組之間的二次手術切除率沒有差異。
FOLFOXIRI+ 貝伐珠單抗：或改善 CLM 者 R0 切除率
OLIVIA 是一項比較貝伐珠單抗（BEV）分別聯合 mFOLFOX6與 FOLFOXIRI 治療初始不可切除、僅有肝轉移的 mCRC 的隨機Ⅱ期臨床研究。
結 果 顯 示， 與 mFOLFOX6-BEV 相 比，FOLFOXIRI-BEV 可改善起初不能手術切除的結直腸癌肝轉移患者的 R0 切除率（48.8%與 23.1%）、 總 緩 解 率（80.5% 與61.5%）和中位 PFS（18.8 個月與12 個月）。mFOLFOX6-BEV 組和FOLFOXIRI-BEV 組 分 別 有 84%和95%的患者發生粒細胞減少（35%與 48%）、發熱（8％與 13％）和腹瀉（14％與 28％）。化療和貝伐珠單抗相關不良事件發生率達到預期且易於處理。
研 究 提 示， 應 進 一 步 評 價FOLFOXIRI-BEV 作為有效治療方案對mCRC肝轉移灶的縮小程度。
標準化療加西妥昔單抗無獲益
結直腸癌肝轉移手術切除伴或不伴新輔助化療是標準治療方案。EPOC 研究證實，手術伴化療組相對於手術組 3年 PFS率改善 7.3%，從 28.1% 至 35.4%。
新的 EPOC 研究評價了在標準化療基礎上加用西妥昔單抗對於可手術的 KRAS 野生型結直腸癌肝轉移患者的療效。
結果顯示，有 45.3%（96/212例）預期事件發生，西妥昔單抗組的 PFS 顯著縮短（14.8 個月與 24.2個月）。排除 23 例接受伊立替康化療的患者進行預先計劃分析，結果類似（15.2 個月與 24.2 個月）。
研究提示，可手術的 KRAS野生型結直腸癌肝轉移患者在化療基礎上加用西妥昔單抗無獲益。
FOLFIRI+ 貝伐珠單抗較 FOLFIRI+ 西妥昔單抗具 OS 優勢
一 項 德 國 Ⅲ 期 臨 床 試 驗（FIRE-3）首次“頭對頭”比較了貝伐珠單抗或西妥昔單抗聯合FOLFIRI 方案一線治療 KRAS 野生型轉移性結直腸癌患者的療效。
在 735 例 ITT 人群中，592 例為 KRAS 基因野生型患者。西妥昔單抗 +FOLFIRI 組（A 組，400mg/m2 、d1，之後250 mg/ m2、每週）和貝伐珠單抗+FOLFIRI 組（B 組，5 mg/kg、每 2 周 1 次）的中位治療時間分別為4.7個月和5.3個月。
ITT 分析顯示，兩組患者客觀緩解率相當（62% 與 57%），在可評價患者中 A 組的 ORR 佔優；兩組患者中位 PFS 接近（10.0 個月與 10.3 個月，P=0.69），然而A 組 OS 顯著優於 B 組（28.7 個月與 25.0 個 月，P=0.0164）。 兩組患者 60 d 死亡率均較低（1.01% 與2.71%）。
帕尼單抗 +FOLFOX：野生型 RAS mCRC 者有 OS 獲益
PRIME 研究是對比帕尼單抗聯合 FOLFOX 與 FOLFOX 作為一線方案治療 mCRC 的Ⅲ期臨床研究， 其 對 KRAS/BRAF 和 NRAS突變進行了分析。
既往的一項帕尼單抗單藥治療Ⅲ期研究表明，KRAS 和 NRAS突變比KRAS外顯子（exon）2更能夠預測帕尼單抗療效。而 PRIME研究是在 RAS（KRAS 或 NRAS）或 BRAF 基因突變狀態基礎上，評 估 帕 尼 單 抗 聯 合 FOLFOX 與FOLFOX 對 mCRC 患者總生存的影響。
結 果 顯 示，RAS 突 變 率 為90％。帕尼單抗組 RAS 野生型患者 OS 的 Tx HR 為 0.78（中位延長 5.8 個月，P=0.04），PFS 的 TxHR 為 0.72（P=0.01 ）。KRAS外顯子 2 野生型 / 其他 RAS 突變型患者 OS 和 PFS 的 Tx HR 分別為 1.29（P=0.31）和 1.28（P=0.32）。
由此可見，與 FOLFOX 相比，帕尼單抗 +FOLFOX 治療野生型RAS mCRC 患者的 OS 具有顯著性差異。採用該方案治療 mCRC患者有顯著 OS 獲益。但帕尼單抗並不是對任何 RAS 突變患者都有益。在這項分析中，BRAF 基因突變沒有預測價值。
阿柏西普 +FOLFIRI：OS 隨時間推移持續改善
一項隨機對照研究 VELOUR比 較 FOLFIRI 聯 合 阿 柏 西 普（ziv-aflibercept）或安慰劑對既往接受奧沙利鉑治療的 mCRC 患者（1226 例）的療效和安全性。
結 果 顯 示， 阿 柏 西 普 /FOLFIRI 組患者中位 OS（13.5 個月與 12.06 個月）、PFS 和 RR 獲得臨床意義的改善。研究表明，阿柏西普治療作用隨著時間推移而不斷增加。
阿柏西普 /FOLFIRI 組 3 級不良反應發生率（45.1% 與 62.0%）較高，4 級不良反應發生率也高於安慰劑組（17.4% 與 21.4%）。僅小部分阿柏西普 /FOLFIRI 治療週期發生更常見的不良反應，如兩組分別有 3.6% 和 2.8% 的週期發生 3 級高血壓和腹瀉。絕大多數 3/4 級不良反應發生在治療早期（前 3~4 個週期）。阿柏西普 /FOLFIRI 組絕大多數患者僅經歷了一次 3 級以上不良反應發作。值得注意的是，在 VELOUR 研究中不良反應並未影響患者接受化療的能力。
總之，阿柏西普 /FOLFIRI 治療 OS 隨著時間推移有持續、一致的改善。阿柏西普 /FOLFIRI組3/4級不良反應總髮生率更高。在總的治療週期中，不良反應發生於治療早期的一小部分週期中，絕大多數為單次發作。因此，FOLFIRI 聯合阿柏西普對於曾接受奧沙利鉑治療的 mCRC 患者的療效和安全性是可靠的。
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