近年來隨著診斷技術的提高、艾滋病發病率的上升，以及器官移植及免疫抑制劑使用的增加，原發性中樞神經系統淋巴瘤 (primary central nervous system lymphoma，PCNSL)的發病率不斷升高，其發病率上升速度居顱內各腫瘤之首。相對於原發於顱外的非霍奇金淋巴瘤而言，PCNSL被認為是一種潛在的可治癒的疾病，由於此種疾病發病率低，各研究中心之間缺乏有效的聯合，致使目前此病的治療現狀並不理想。事實上多年來，PCNSL的治療似乎進入“瓶頸”階段：大劑量甲氨蝶呤仍然是最主要的治療藥物，但其副作用大、應用繁瑣，對於其他藥物單藥或聯合應用的療效尚有爭議。近幾年許多新藥在PCNSL一線和二線治療方面取得了一些進展。本文將結合最新的文獻報道以及正在進行的臨床試驗對PCNSL藥物治療的現狀和前景加以綜述。
1、PCNSL概述
PCNSL是一種侷限於大腦、腦脊膜、脊髓和眼的侵襲性的淋巴結外非霍奇金淋巴瘤(Non)，是一種罕見的浸潤性、多源性惡性腫瘤[1]。PCNSL僅佔NHL的2％～3％，佔原發性顱內腫瘤的0.5％~2％。可發生於任何年齡，發病高峰為45～70歲。近年文獻資料表明在過去20年內，免疫力低下和免疫力正常患者PCNSL的發病率逐年增加，特別是老年人中PCNSL的發病率上升更為明顯。此外，由於HIV 的流行和免疫抑制劑的使用, 免疫功能不全人群的PCNSL 明顯增多，HIV患者發生PCNSL 的風險較普通人群增高3600倍。從目前診療水平來看PCNSL患者的生存率仍然很低，其影響因素主要有HIV感染和高齡。
目前大量臨床研究表明完全切除腫瘤或廣泛的次全切除與僅進行立體定向活檢相比，患者並沒有明顯的生存獲益。因此PCNSL的手術目的僅是為了獲得明確的病理診斷而不進行常規的大範圍切除。PCNSL對化療及放療極為敏感，與系統的非霍奇金淋巴瘤類似。然而其低控制率及高複發率導致預後不良，5年生存率僅為25％。全腦放療(WBRT)與單純手術或單純糖皮質激素治療相比，能有效提高生存期，然而，放療相關遲發性神經毒性已成為放化療的一個嚴重的併發症，尤其是老年人。雖然化療很早就被認為是全身大B型淋巴細胞(DLBCL)的主要治療手段，然而幾項研究表明針對DLBCL的治療方案如環磷醯胺、羥基柔紅黴素(阿黴素)、長春新鹼和潑尼鬆/強的鬆(CHOP)與單純放療相比未能表現出明顯療效，因此藥物能否透過血腦屏障被認為是發揮臨床療效的基礎[14,15]。
2、 一線化療方案
2.1 甲氨蝶呤(MTX)單藥方案：
甲氨蝶呤是最有效且普遍應用的治療PCNSL的單一藥物，甲氨蝶呤表現出極好的反映性和控制率，且中劑量和高劑量時副反應少。MTX是一種水溶性化療藥，當給藥劑量大於1g/m2時，無論腦實質中還是腦脊液中的血藥濃度都能有效殺死腫瘤細胞。Loeffler等最先觀察到應用MTX的NHL患者很少有中樞神經系統腫瘤復發轉移，並報道PCNSL患者先行靜脈或鞘內注射MTX再行放療的中位生存時間可達44個月[10]。
2.2以甲氨蝶呤為基礎的多藥聯合化療方案：
如MPV方案(甲氨蝶呤、丙卡巴肼、長春新鹼);MBVP方案：[甲氨蝶呤、卡莫司叮、替尼泊苷、甲潑尼龍];BOMES方案[卡莫司叮、長春新鹼、依託泊苷、甲氨蝶呤、甲潑尼龍];BVAM方案[甲氨蝶呤、卡莫司叮、長春新鹼、阿糖胞苷];MTV方案[甲氨蝶呤、塞替哌、長春新鹼]等，各臨床中心試驗表明：多藥聯合的方案優於單藥甲氨蝶呤，但最佳的聯合化療方案有待確定[11]。
2.3化療聯合全腦放療：
幾個方案已被用於與放療結合。一個常用的方案是聯合甲氨蝶呤3.5 g/m2、甲基苄肼和長春新鹼，有或沒有鞘內注射甲氨蝶呤12毫克，繼而進行WBRT和鞏固性阿糖胞苷治療[MPV-A]。這種方案表明具有較低的毒性發生率，包括中老年人。對於已經接受過治療的肌酐清除率低於40毫升/分鐘的患者也可應用。已經獲得了非常好的生存結果，但是神經毒性的高發病率仍然存在，在最近的第二階段研究中，利妥昔單抗加入到化療方案中(R-MPV)，全腦放療劑量減少到23.4Gy在患者中實現了完全緩解(CR);應用甲氨蝶呤劑量0.5～不等，並已加入其他藥物，包括阿糖胞苷、甲基苄肼、長春新鹼、依託泊苷、(卡氮芥)卡莫司汀、異環磷醯胺、去甲氧柔紅黴素、塞替派和環磷醯胺。由於不同的試驗條件(單中心或多中心)，不同的隨訪持續時間，不同的神經毒性評估方法，使得不同研究之間的比較變得比較困難。
3、二線化療方案
3.1 大劑量甲氨蝶呤
3.2 替莫唑胺
3.3 培美曲塞
培美曲塞應用於治療複發性PCNSL，開始於2005年11月(NCT00276783、NCT00424242，由美國國家癌症研究所和美國西北大學資助開展。依據在於培美曲塞是一種作用於葉酸代謝過程中多種靶點的抗腫瘤藥物，能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨醯胺核苷酸甲醯轉移酶的活性，從而抑制核苷酸的生物合成。與甲氨蝶呤同為葉酸拮抗藥、結構類似，但作用靶點更多，應用更加簡單，無需水化、鹼化和解毒。因此自2011年6月開始我科也對部分復發或難治性患者進行了培美曲塞治療。Raizer等[10]還就腦脊液中培美曲塞的含量進行了研究，結果顯示其腦脊液含量約為血漿含量的1％～3％。培美曲塞治療複發性PCNSL的臨床試驗結果最終於2012年發表於Cancer雜誌，其結果顯示應用培美曲塞900mg/m2化療5週期後6個月疾病無進展生存達45％，治療有效率為55％，疾病控制率達到91％。而我們的研究結果與國外報道一致，並且在本研究中還將其與替莫唑胺方案進行了比較。
4、老年患者治療方案
甲氨蝶呤(MTX)單藥方案：甲氨蝶呤是最有效且普遍應用的治療PCNSL的單一藥物，甲氨蝶呤表現出極好的反映性和控制率，且中劑量和高劑量時副反應少。MTX是一種水溶性化療藥，當給藥劑量大於1g/m2時，無論腦實質中還是腦脊液中的血藥濃度都能有效殺死腫瘤細胞。Loeffler等最先觀察到應用MTX的NHL患者很少有中樞神經系統腫瘤復發轉移，並報道PCNSL患者先行靜脈或鞘內注射MTX再行放療的中位生存時間可達44個月[26]。
以甲氨蝶呤為基礎的多藥聯合化療方案：如MPV方案(甲氨蝶呤、丙卡巴肼、長春新鹼);MBVP方案：甲氨蝶呤、卡莫司汀、替尼泊苷、甲潑尼龍;BOMES方案：卡莫司汀、長春新鹼、依託泊苷、甲氨蝶呤、甲潑尼鬆龍;BVAM方案：甲氨蝶呤、卡莫司汀、長春新鹼、阿糖胞苷;MTV方案：甲氨蝶呤、塞替哌、長春新鹼等，各臨床中心試驗表明：多藥聯合的方案優於單藥甲氨蝶呤，但最佳的聯合化療方案有待確定[27]
5、化療聯合放療治療
化療聯合放療：幾個方案已被用於與放療結合，一個常用的方案是聯合甲氨蝶呤3.5g/m2、甲基苄肼和長春新鹼，有或沒有鞘內注射甲氨蝶呤12mg，繼而進行WBRT和鞏固性阿糖胞苷治療(MPV C A方案)。這種方案表明具有較低的毒性發生率，包括中老年人。對於已經接受過治療的肌酐清除率低於40毫升/分鐘的患者也可應用。雖然已經獲得了非常好的生存療效，但是神經毒性的高發病率仍然存在。在最近的第二階段研究中，利妥昔單抗被應用到化療方案中(R - MPV)，全腦放療劑量減少到23.4Gy並使患者達到完全緩解(CR)。由於不同的試驗條件(單中心或多中心)，不同的隨訪持續時間，不同的神經毒性評估方法，使得不同研究之間的比較變得比較困難[28]。
6、老年PCNSL患者僅行化療治療
老年人佔PCNSL患者的55％，並具有較高的遲發性神經毒性和較短的PFS和OS，僅化療治療一直在這類特殊患者中進行。由於這些患者肌酐清除率下降以及腎毒性，往往要求降低甲氨蝶呤的劑量，這就增加了其他藥物與甲氨蝶呤合用的必要性。預防性的粒細胞集落刺激因子越來越多的在臨床中應用，從而利於這些高劑量的藥物被持續應用，以避免藥物濃度的下降致使腦內有效濃度下降。在第二階段研究中有50例年齡>
60歲的患者，給予相對低劑量甲氨蝶呤(1g/m2的)與CCNU(洛莫司汀)，甲基苄肼，甲基強的鬆龍加鞘內注射甲氨蝶呤和阿糖胞苷40mg，不聯合放療[29]。這種治療方案的耐受性良好，神經毒性顯著下降，分別為48％的ORR、10個月的中位PFS和14個月的中位OS。
7、復發或難治性PCNSL的治療
據國外文獻報道，在PCNSL診斷後的2年內有大約35％~60％的患者復發，復發患者預後差，中位生存期約8～18個月，尚無標準的治療方案[30,31]。對於未曾照射治療的年輕患者，WBRT仍然是一種最有效的挽救治療方法，儘管神經毒性仍可能發生[32]。挽救性自體幹細胞移植治療也有報道出令人欣喜的結果。然而，對於那些不適合放療和自體幹細胞移植的老年患者來說，哪種化療最合適仍未確定。在兩個回顧性研究中，替莫唑胺用於在有美羅華配合的密集型方案中，實現了8～14個月的中位OS[33,34]。另一項研究，分析了單藥託泊替康組(n =27例)的作用，33％的ORR和8.4個月的中位OS。小規模研究還分析了甲基苄肼，和長春新鹼的組合，以及依託泊苷，異環磷醯胺和阿糖胞苷，在這兩種情況下發現療效非常有限[35]。總之，這些研究表明，復發或難治性PCNSL的患者如果不採用挽救性WBRT或大劑量甲氨蝶呤在衝擊治療及自體幹細胞移植，其預後是非常有限的。
8、高劑量化療和自體幹細胞移植
高劑量化療和自體幹細胞移植(HDC C ASCT)是PCNSL治療的新興替代，並已在新診斷的疾病中展開了此項研究。Soussain等報道了使用阿糖胞苷和依託泊苷(CYVE)後跟(有反應者)HDC- ASCT與高劑量噻替派，馬利蘭和環磷醯胺的誘導化療挽救方案的研究[36]。這種療法在一項前瞻性II期臨床試驗中，取得了中位PFS為12個月和中位OS(N =43)為18個月的良好效果。總之，現有的研究方案，支援HDC - ASCT作為搶救治療PCNSL的使用，因為其能增加BBB的滲透，但在前期預實驗中作為代替WBRT手段仍需要進一步研究。
9、面臨的挑戰
PCNSL患者全腦放療的早期併發症包括頭疼、噁心、乏力、面板損害等，以往由於患者的預後時間較短，腦白質病、放射性壞死等晚期併發症並不常見。但隨著患者生存期的提高，長期生存患者人數增加，放療相關的腦白質病隨之出現併成為放療聯合大劑量甲氨蝶呤治療的一個嚴重的併發症，達到近所有患者的25％，而在老年人中幾乎100％的發生率[37]，這種併發症的患者表現為嚴重的進行性痴伴隨記憶力明顯下降、執行功能障礙、精神運動遲緩、步態共濟失調和括約肌失禁，在許多病例中最終導致死亡。神經毒性的預期以及區別神經毒性與疾病本身引起的認知障礙已經成為一種挑戰，因為需要嚴格的對神經心理學和生活質量的評價，以及長期隨訪和專業的統計分析方法。
總之, PCNSL 仍是目前面臨的一個難題,需要進行更多的探索和大規模、前瞻性隨機對照研究來確定最佳治療方式。
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