食管癌的綜合治療及合理用藥河南省腫瘤醫院內科陳小兵
在中國，手術治療仍是治療食管癌的主要手段，但對於中晚期食管癌患者，藥物治療的重要性不容忽視。基於國外食管癌以腺癌為主，國內大於90%為鱗癌；國外臨床試驗多基於腺癌或胃食管癌結合部癌，因此NCCN指南不完全適用於中國食管癌的臨床實踐。對於食管鱗癌，國內目前尚沒有標準的方案。我們結合國內外研究進展、NCCN指南、2013年中國抗癌協會食管癌專業委員會制定的《中國食管癌規範化診治指南》及長期臨床實踐經驗，對食管癌的藥物治療作一推薦。
TNM分期是決定食管癌臨床治療方案的主要依據之一，2013年NCCN和國內食管癌規範化指南均推薦食管超聲內鏡(EUS)聯合PET-CT以提高臨床分期的準確性。食管癌的治療應遵循多學科綜合治療的原則。
一、新輔助治療
新輔助化療對降低腫瘤級別、縮小原發腫瘤體積、控制和消除微小轉移灶、對化療藥物體內敏感性的評價、提高手術切除率及提高術後長期生存率都有意義。目前推薦超過T2及任何淋巴結陽性的區域性晚期食管癌患者可考慮行術前新輔助化療。順鉑（DDP）、氟尿嘧啶(5-Fu)為基礎的術前聯合化療方案，目前已成為標準方案，有效率40%-58%，病理完全緩解（pCR）率為2.5%-5.0%。隨著紫杉醇(PTX)、多西紫杉醇(TXT)、伊立替康（CPT-11）、奈達鉑(NDP)、長春瑞濱（NVB）等新一代化療藥物的開發應用，亦應用於食管癌的新輔助化療。目前常用化療方案：DDP+5-Fu/亞葉酸鈣（CF）、PTX/CPT-11+DDP、NDP+替加氟(FT207)/5-Fu+CF。建議化療2週期後，進行療效評估，對於適合手術的患者間歇2-4周，即可行手術治療。
新輔助放化療的人群應該選擇有淋巴結轉移和區域性分期較晚的ⅡB和Ⅲ期患者。目前研究證實：術前放化療可提高1年生存率，有利於降低術後區域性複發率，不增加手術併發症發生率，同步放化療優於序貫放化療。指南推薦新輔助化放療主要化療藥物方案：DDP+5-FU或卡培他濱(CAP)、PTX/卡鉑(CBP)、奧沙利鉑(OXA)/5-Fu(5-FU或CAP)；CBP/5-FU、CPT-11/DDP、TXT或PTX/5-Fu(5-FU或CAP)。3周重複1次，共2個療程；同期進行放療，放射劑量：臨床靶區(CTV)劑量40Gy(36-46Gy)。
應該注意的是新輔助治療有可能錯過切除區域性病灶的最佳時機，尤其是治療失敗後造成轉移範圍擴大。因此，治療前多學科會診，制定治療方案；治療中及時評估，及時採取干預措施，進行多學科會商調整治療方案，努力使患者最大受益。
二、術後輔助治療食管癌手術治療失敗的主要原因有：術前已有潛在的微小轉移灶；術中切除不徹底、淋巴結清掃不完全；術後患者免疫功能降低；術後可能因負反饋而大量進入增殖週期的腫瘤細胞，致復發和轉移。輔助治療的目的在於：防止腫瘤復發和遠處轉移；延長術後患者的OS和PFS。目前通常認為，對於存在高危因素的患者（年輕、低分化、殘端陽性、淋巴結陽性等），傾向於進行術後輔助治療。推薦術後輔助化療的常用方案為DDP/5-FU、DDP/CF/5-FU、DDP/PTX(或TXT)，一般用4-6週期。術前曾接受化療或化放療者，術後需要根據癌殘留程度判斷術前化療或化放療的有效性，再決定是用原治療方案或更換新方案進行術後輔助治療。
目前有關食管癌術後放化療的研究多為回顧性分析且樣本量較少，尚缺乏Ⅲ期臨床研究結果，現有資料不能完全肯定術後放化療的價值和獲益人群。對術中有淋巴結轉移或腫瘤浸潤較深者，採用術後放化療模式可能較為合理。
三、不可切除食管癌的治療不可切除食管癌包括T4b、N3和Ⅳ期患者(AJCC2009)，不適合手術治療的食管癌包括嚴重的心、肺、肝、腎功能不良，造血系統疾病，免疫系統疾病及惡病質不能耐受手術的患者。對於上述兩類患者治療方法包括：綜合治療、姑息治療和支援治療。同期放化療對於T4b、N3患者同期放化療能增強食管癌區域性腫瘤的控制和減少遠處轉移，提高患者的生存率。對T4期不能切除的腫瘤而選擇其他方式治療的患者，首選治療是給予50～50.4Gy放療和同時5-FU+DDP的化療。新近有研究表明，替吉奧（S-1）/DDP同步放療治療晚期頸段食管癌有較好的臨床療效，延長生存期，不良反應可以耐受，有可能替代傳統的手術治療。
四、區域性復發的食管癌的治療對於區域性復發的患者，若之前未應用放療或化療，首選放療同步5-FU+DDP化療及其他選擇，包括內鏡治療。對於吻合口復發患者，可考慮再切除。放化療後出現的區域性復發，應該判斷患者是否能夠耐受手術以及復發灶是否可切除。若符合上述標準，則可行手術切除。若術後復發，則應考慮此患者接受姑息治療。不能耐受手術或放化療後仍不可切除的復發患者，可給予近距離放療、鐳射治療、光動力學療法或其他支援治療，包括食管擴張術。
五、晚期轉移性食管癌的姑息治療對於Ⅳ期食管癌患者，只適合姑息治療，目的是減輕症狀，特別是緩解吞嚥困難和提高生活質量，延長生存期。是單獨給予最佳支援治療還是加用化療應該根據患者的PS狀況。KPS評分≤60分或ECOG評分≥3分的患者給予最佳支援治療。PS評分尚可的患者可單獨給予最佳支援治療或加用化療。如果應用化療來做姑息治療，應鼓勵患者參與臨床試驗。未參加臨床試驗患者選擇基於5-FU、DDP或PTX的方案化療，可序貫給予兩種方案化療。單純放療只用於不能接受化療的患者或作為姑息治療。
食管癌姑息化療目前尚無標準方案。食管癌單藥化療的有效率低( RR 15 % ~ 30 % )，緩解期短(<4< span="">個月)。因此，許多研究者在嘗試聯合用藥的研究和新藥的應用。現有多數化療方案，都是由單藥如DDP、NDP、PTX、TXT、CPT-11、NVB、5-Fu、表阿黴素(EPI)、吉西他濱(GEM)等治療食管癌有效的藥物所組成。其中研究例數較多、應用較廣的是5-FU和DDP為基礎的方案，二者聯合的有效率為25%-35% 。
在目前缺少大樣本、隨機研究證實何種姑息治療方案有效的情況下，為達到減輕症狀、改善生活質量、控制瘤體發展、延長帶瘤生存時間的目標，根據每位患者具體狀態，把整個治療過程，周密劃分為一線治療、二線治療和支援治療，最大限度地發揮姑息性治療的作用，可能會使患者獲益。國內多選擇的方案有：DDP +5-Fu、DDP+CF+5-Fu、NDP + 5-Fu、PTX /DOC +DDP、CPT-11+DDP等，這些方案樣本較大、療效較肯定、生存期較長、耐受性較好、用藥方法較簡便和對鱗癌療效較好，或對鱗癌、腺癌都有效，因此作為主要一線治療方案，在臨床廣泛應用。
晚期、轉移性食管癌的一線化療週期數，尚無一致意見。因這類患者機體狀態較差，免疫功能低下，週期過多，非但不能提高疾病控制率，反可導致毒性蓄積。根據臨床經驗，以4個週期為妥，最多不宜超過6個週期。我們的主張是：1 )化療2個週期後複查，病灶縮小或穩定的患者，再按原方案化療2個週期，共4個週期，如病灶達CR或PR者，停止規範化療，按照節拍化療原則，進行維持治療或改用生物治療及中藥治療。進行隨訪觀察，以便消除化療毒副反應，恢復患者體質，重建免疫功能，一旦發現疾病進展，若緩解期超過6個月者，再進行一線有效方案的復治或二線治療；若化療4個週期後，病灶SD者，可調整改換一線方案或進行二線治療； 2 )化療2個週期複查，疾病進展或毒性不能耐受者，應立即改換調整一線治療方案或開始二線治療。
對於既往曾使用較規範的食管癌基本含鉑方案化療，化療失敗或化放療治療失敗的難治性患者，若機體狀態KPS評分大於60分，預計生存期大於3個月，且有接受二線治療的意願，可選擇在一線治療中曾顯示出一定療效，未被認為耐藥或在一線治療中未曾用過的藥物，進行二線單藥化療。
對不能耐受放化療和不能手術切除的患者，加強支援治療是一個合理的選擇。最佳支援治療的目的是減輕患者的痛苦和負擔，提高患者及其親屬的生活質量。不可切除和區域性進展期腫瘤，姑息性干預能減輕症狀並能明顯改善患者的營養狀況、自我感覺和總體生活質量。最佳支援治療的組成應根據患者的症狀確定。對於梗阻患者，可能需要適當地提供食管內支架置放、鐳射切開鬆解、光動力治療（PDT）、放療或聯合應用。對於需要營養支援的患者，需儘可能保證腸外營養，可應用放療加鎮痛藥控制疼痛。同樣，手術、放療和(或)內鏡治療可作為瘤體破裂出血的指徵。
六、食管癌的靶向治療靶向藥物在食管癌新輔助治療方面的研究多是Ⅰ/Ⅱ期臨床，大部分是聯合放化療，有較好的安全性和一定的客觀療效。多項研究證實表皮生長因子受體2(HER-2)、血管內皮生長因子(VEGF)等與食管癌的預後關係密切。基於ToGA試驗結果，推薦曲妥珠單抗聯合DDP/5-Fu方案治HER2/neu陽性的區域性晚期食管胃結合部癌的新的標準方案。另外，多項Ⅱ期臨床試驗評價靶向治療藥物西妥昔單抗、曲妥珠單抗、吉非替尼、貝伐單抗等在晚期食管癌的療效和安全性，仍需要多中心的Ⅲ期臨床試驗進一步研究證實。
我國屬於食管癌高發國家，與西方國家的食管癌相比，在病因及發病學、病理型別、手術方式等諸多方面都有很大差異，我們必須加快開展高質量的臨床研究，積累自己的經驗，探索出有中國特色的治療模式，提高我國食管癌的治療水平。
參考文獻：中國抗癌協會食管癌專業委員會. 食管癌規範化診治指南.第2版.北京：中國協和醫科大學出版社,2013: 85-167.
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