免疫性血小板減少症
Adam Cuker and Douglas B. Cines
Departments of Medicine and of Pathology and Laboratory Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA
王倩 左文麗 翻譯 魏旭東審校
鄭州大學附屬腫瘤醫院，河南省腫瘤醫院河南省腫瘤醫院血液科魏旭東
免疫性血小板減少症（ITP）是一組以自身免疫介導的血小板破壞和血小板生成障礙為特徵的異質性疾病。ITP的發生可能沒有明顯誘因（原發性ITP），也可能繼發於一系列相關因素(繼發性ITP)，其診斷必須與其他原因導致的血小板減少症相鑑別。本綜述著重介紹成人原發性ITP。對這個群體，傳統的治療目標是使大多數患者的血小板計數達到或超過安全水平，即≥30×109/L，並最大限度降低治療相關併發症的發生。隨著耐受性更好、更有效的藥物的出現，傳統的治療方法已被質疑。這些藥物包括：衝擊劑量的地塞米松，利妥昔單抗，促血小板生成素受體啟用劑。新近研究表明，在診斷時即給予積極的治療可能改變ITP的自然病程，並指出在制定治療方案時，將生存質量納入考慮範圍是非常重要的。
引言
免疫性血小板減少症（ITP）是一組體液和細胞免疫介導的血小板破壞及生成障礙所致的自身免疫性出血性疾病。最近，一個國際工作組推薦將ITP用於命名所有免疫介導的血小板減少症，無論這些病例是另一疾病的臨床表現，或藥物所致（繼發性ITP），還是無明顯易感因素（原發性ITP）。該國際工作組還推薦將血小板計數低於100×109/L者納入診斷，而不是150×109/L。這個臨界值是基於對一項觀察性證據，即一些血小板穩定於100-150×109/L健康個體中，有不到10%在接下來的10年進展為重症、難以解釋的ITP。本綜述著重闡述成人原發性ITP，在相關部分也會包含繼髮型和小兒ITP的某些方面。妊娠合併ITP的治療將在本文中另外討論（見“妊娠合併血小板減少”）。
發病率及人口統計資料
估計的成人ITP的發病率每年約為1.6-3.9/10萬，根據英聯健康登記處的診斷編碼為標準，則發病率為9.5-23.6/10萬；而根據國際疾病分類編碼第九次修訂版（ICD-9），在美國的出院病例中，這些資料要略低一些。然而，鑑於診斷標準和診斷編碼的多變性，並且存在一些患者因掩飾病情而未得治療的可能，ITP實際發生率和需要治療個體的數目尚不確定。
成人ITP一度被認為是給年輕女性帶來極大痛苦的疾病。的確，近期的一些研究肯定了育齡女性發病率高於同年齡段男性，但令人驚奇的是，研究也強調了在老年發病率更高，且男女發生率無明顯差異。目前尚不確定這些發現是該病流行病學的演變，還是臨床醫師確診ITP的路徑發生變化。
病因學
導致自身抗體產生的根本原因尚不知曉。儘管細胞因子及Fcg受體的易感多型性已有描述，但該疾病的遺傳較少見。Th1/Th0細胞因子增加，抑制性T調節細胞的減少，B細胞活化因子的增加，使自身抗體更易在外來抗原的刺激下而產生。分子模擬機制在疫苗和某些病毒感染所引起血小板自身抗體形成中起重要作用。例如，與HIV、丙肝病毒、幽門螺桿菌感染相關的ITP患者體內發現有自身抗體，這些抗體通常為糖蛋白IIIa內部的抗原決定簇，可與血小板交叉反應。儘管仍有人質疑抗血小板自身抗體是如何產生的，在幽門螺桿菌感染的病例中，為什麼來自世界不同地區病人對治療的反應率會有如此顯著的差異，但這一分子機制支援微生物的減少或根除可使大部分ITP患者得到緩解，這種機制所致自身抗體的產生，可能與免疫抑制或免疫紊亂相關的繼發性ITP不同。
發病機制
血小板壽命的減少，是自身抗體介導的組織巨噬細胞清除血小板的結果，這基本上發生於所有患者。來自血小板動力學研究的多項證據均證實了免疫介導的巨核細胞和血小板生成受抑在許多患者ITP的發生中所起的作用。這些研究包括ITP患者血漿/免疫球蛋白G或T細胞在體外實驗可導致巨核細胞的凋亡和生成受抑、以及ITP患者對促血小板生成素（TRAs）的應答等。有報道稱在HIV感染相關的ITP患者中，存在自身抗體介導的過氧化物直接溶解血小板。並不是所有ITP患者均可檢測到抗血小板抗體，而用藥物或外科手段抑制抗體介導的血小板清除和B細胞功能，一些病人對其無效，表明可能存在其他發病機制，例如自身抗體介導的凋亡，抗原逃逸，T細胞介導的血小板破壞或骨髓抑制。
表1. 成人非免疫性血小板減少症的常見原因
假性血小板減少
血小板生成減少
l 某些病毒感染
l 骨髓抑制治療（如化療、放療）
l 先天性血小板減少症
l 酒精中毒
l 葉酸或維生素B12缺乏
l 骨髓疾病（如MDS，骨髓纖維化，白血病，其他惡性腫瘤侵犯骨髓）
血小板破壞增多
l 某些藥物（如肝素，奎寧）
l 異體免疫性血小板減少（如移植後紫癜）
l 彌散性血管內凝血
l 血栓性血小板減少性紫癜-溶血尿毒綜合徵
l 心肺動脈分流手術
稀釋性血小板減少
脾臟滯留
l 門靜脈高壓
l 浸潤性脾大
MDS，骨髓增生異常綜合徵
診斷
原發性ITP的診斷需除外非自身免疫因素所致ITP（表1）和繼發性ITP（圖1）。尤其是在評估獨立的血小板減少時，必須考慮到先天性血小板減少症。若缺乏患者既往的血小板計數及家族成員的研究資料，先天性血小板減少症與ITP的鑑別是很困難的。在美國，繼發性ITP約佔所有ITP患者的20%。在一些感染流行的地區，這個比例可能更高（圖1）。表2列出了近期一個國際共識會議對原發性ITP初步診斷的建議。這個建議未考慮到ITP對抗生素治療反應的地區差異（例如，在美國根除幽門螺桿菌後，ITP的反應率低），也未考慮到對缺乏相關病史的病例進行檢查的價效比（如測試所有患者的免疫球蛋白水平）。對ITP特異性治療有效是一個獨立的最有說服力的診斷標準。
圖1. 基於作者臨床經驗估算的ITP不同型別的比例（來自Cines et al,2009.經授權使用）SLE，系統性紅斑狼瘡；APS，抗磷脂綜合徵；CVID，常見變異型免疫缺陷病；CLL，慢性淋巴細胞白血病；APLS，自身免疫性淋巴細胞增殖綜合徵；post-tx，骨髓或實體器官移植後
表2. 成人ITP患者初次評估建議。（改編自Provan et al,2010。經授權使用）
基本評估
可能有用的檢查
未證實或不確定益處的檢查
現病史
糖蛋白特異性抗體
凝血活酶
家族史
抗心磷脂抗體
網織血小板
體格檢查
抗甲狀腺抗體和甲狀腺功能
PaIgG
全血細胞計數
育齡婦女查妊娠試驗
血小板壽命測定
網織紅細胞計數
抗核抗體
出血時間
外周血塗片
微小病毒和CMV PCR定量
血清補體
免疫球蛋白定量
骨髓檢查（需要時）
血型（Rh）
直接抗人球蛋白試驗
幽門螺桿菌
HIV
HCV
HCV，丙型肝炎病毒；PCR，聚合酶鏈反應；CMV，鉅細胞病毒；PaIgG，血小板相關免疫球蛋白G
區分原發性和繼發性ITP有時很困難。臨床上診斷為原發性ITP的患者，常發現有抗核抗體、抗磷脂抗體、抗甲狀腺抗體，或直接抗紅細胞球蛋白陽性。然而，除了那些有甲狀腺抗體的患者外，原發性ITP患者，進展為另一種臨床特徵顯著的自身免疫性疾病是很少見的。
自然病程
因ITP患者通常表現有出血而需進行干預，所以目前尚無對未治療的成人ITP的前瞻性研究。成人初治時每日口服潑尼鬆並靜脈應用免疫球蛋白或抗Rh(D)球蛋白，其長期預後很難確定，而且未接受額外治療的患者估計有5%到40%。即使那些接受數年積極治療的患者預後顯示出一定優勢。總體來說，緩解率隨病程的延長而降低。因此，國際工作組建議將ITP按疾病程序分為不同亞型，即將診斷後未達3月的稱“新診斷ITP”，疾病持續3至12個月的稱“持續型”，“慢性型”指的是病程超過12個月者。
治療
治療原則
ITP的治療需個體化。傳統治療目標是在最小治療毒副作用的前提下使大多數人血小板計數達到安全水平，即30×109/L或更高。這種治療方法基於三個假設：1）血小板計數是出血風險可靠的替代標記；2）醫學干預不能改變原發性ITP的自然病程；3）出血和藥物毒性充分體現了該疾病帶來的負擔及其對生活質量的影響。每一個假設都將被證實並被討論。
血小板計數
有證據表明血小板計數可預測ITP患者嚴重出血。例如，在沒有合併其他出血性疾病、創傷、手術的前提下，血小板計數高於20×109/L時發生顱內出血的可能性極小。當血小板低於20-30×109/L時，顱內出血是主要的出血形式。
另一方面，對一些病人來說保持血小板計數在30×109/L是適度的。國際共識小組最近出版的推薦指出：“對治療方案的決定起重要作用的因素包括出血的範圍、有出血傾向的合併症、特殊治療的複雜性、活動和生活模式、對治療藥物副作用的耐受性。一些潛在的干預可能導致出血，如對病人過度照顧、病人的期望、非ITP治療藥物，都可能產生出血風險。”老年人及先前有出血史的患者風險更大。
緩解
長時間B和T抗原表位的漂移，導致高親和力的血小板特異抗體增加，這為診斷時即應用免疫抑制劑作為早期干預提供了基本原理。近期用這種方法進行的研究似乎對成人ITP的自然病程不會改變這個概念進行了挑戰（見下“初診患者的一線治療”章節）。
生活質量
國際共識小組指南提出了患者選擇權的重要性。人們逐漸意識到，一些ITP患者承受著乏力、出血的恐懼、日常活動受限制、不能參加重要的職業和娛樂活動、生活質量差等痛苦。關於成人慢性原發性ITP的隨機對照試驗認為，最近批准的兩種促血小板生成素Romiplostim and Eltrombopag (見下文“促血小板生成素”章節)可提高患者生活質量。
誰需要治療
在血小板高於30×109/L且無血小板功能異常或其他凝血異常疾病，無手術、創傷、同時應用抗凝劑、或容易受傷的生活方式時，一般不提倡進行治療。關於ITP患者手術時血小板目標值的共識指南已由國際共識小組發表（表3），儘管這些大多基於經驗而不是正式的研究，並且治療必須個體化。
表3. 成人ITP手術時血小板計數的目標值
（改編自Provan et al,2010。經授權使用）這些建議多來自專家意見而非正式研究。作為升血小板治療的補充，抗纖溶藥物可作為牙科操作預防出血的輔助用藥。
手術
推薦的血小板計數
牙病預防（刮治術，深清潔）
R20-30×109/L
單純的拔牙術
R30×109/L
複雜的拔牙術
R50×109/L
區域牙科麻醉
R30×109/L
小手術
R50×109/L
大手術
R80×109/L
大的神經手術
R100×109/L
初診患者的一線治療
對於初診患者，皮質類固醇並用靜脈免疫球蛋白或抗Rh(D)球蛋白可用來止血並將血小板計數升至高於30-50×109/L（表4）。儘管這些製劑安全、耐受性好，但抗Rh(D) 球蛋白在給藥時仍有極少數會導致嚴重的血管內溶血，彌散性血管內凝血和急性腎衰竭，因此需避免用於有潛在溶血傾向或非治療所致直接抗人球蛋白試驗陽性的患者。一些非對照研究建議口服地塞米松一到四周期作為初始治療可提高有效率，延長緩解期，而不增加（without additional）毒性。一個試驗中，單療程地塞米松40mg/d應用4天（等量至400mg/d潑尼鬆）使50%初診成人達到持續緩解。另一個研究中，每14天給予地塞米松一週期共4週期可得到86%有效率，其中74%患者達到中位緩解期為8個月的完全緩解。我們需要隨機對照研究來證實在潑尼鬆治療期間給予更積極治療的優越性。近期的另一項試驗，隨機化給予患者靜脈用抗CD20抗體（利妥昔單抗）和地塞米松作為初始治療，相比那些單用地塞米松治療者，顯示出較高的有效率和持續時間。我們需要更長的隨訪和使用最佳治療體系的對照研究，以證實發病時即應用這些加強的干預措施為正確的治療理念。
表4. 成人初診ITP的一線治療選擇（改編自Provan et al,2010。經授權使用）
推薦的治療策略
近似的治療有效率
近似的治療有效時間
毒性
持續有效的時間
皮質類固醇
地塞米松40mg/d×4d每2-4週一次共1-4週期
達90%患者初始時即有效
數天到數週
因使用時間長度而不同：情緒波動，體重增加，易怒，焦慮，失眠，庫欣面容，水牛背，糖尿病，體液瀦留，骨質疏鬆，面板變薄，脫髮，高血壓，胃腸不適和潰瘍，免疫抑制，精神病，白內障，機會性感染，腎上腺功能不全；高血壓，焦慮。對相同劑量的耐受性降低。使用短期療法時不良反應率可能降低。
有效率高達50%-80%，達80%應用3-6週期（在2-5年隨訪中）
甲基潑尼鬆龍30mg/kg/d×7d
高達95%
4.7d vs 8.4d(大劑量甲基潑尼鬆龍[HDMP]vs 潑尼鬆)
23%患者在39個月仍有穩定的血小板計數（>50×109/L）
潑尼鬆（龍）0.5-2mg/kg/d×2-4w
70%-80%患者初始時即有效
數天到數週
仍不確定：估計10年無病生存率為13%-15%
抗Rh（D）免疫球蛋白
50-70ug/kg
初始有效率與IVIG相似（劑量依賴性）
4-5d
常見：溶血性貧血（劑量限制性毒性），發熱/寒戰
罕見：血管內溶血，彌散性血管內凝血，腎衰竭，罕見死亡
多持續3-4周，但有些可持續數月
靜脈丙種免疫球蛋白（IVIG）
0.4g/kg/d×5d或1g/kg/d×1-2d
達80%患者初始時即有效；半數患者達到正常的血小板計數
快速；大多在24h起效；典型者2-4d
頭痛常見：常為中度但有時嚴重
短暫的中性粒細胞減少，腎功能不全，無菌性腦膜炎，血栓形成，發熱，寒戰，乏力，噁心，腹瀉，血壓變化，心動過速
IVIG的製備可能含有小量的IgA，在缺乏IgA患者偶爾可導致過敏樣反應；可使用去除IgA的IVIG
通常短暫；血小板計數在治療後2-4週迴到治療前的水平；少數人可持續數月
住院和緊急治療
ITP患者在有以下情況時需住院治療：1）內臟出血或嚴重面板黏膜出血，2）血小板計數低於10×109/L並有嚴重出血史或依從性差，和3）血小板10-20×109/L而目前治療尚未起效者（尤其是那些預計隨訪困難者）。大多數ITP患者可在院外治療。對於不能接受脾切除術且無直接抗人球蛋白試驗陽性患者，我們使用皮質類固醇聯合靜脈免疫球蛋白或抗Rh(D)球蛋白（Rh陽性個體）緊急治療，直至血小板超過30×109/L或出血停止。血小板輸注常用於危及生命的嚴重臟器出血或疑有顱內出血時。對於初始治療失敗的患者，靜脈免疫球蛋白和抗Rh(D) 球蛋白二者聯用，通過作用於不同的IgG-Fcg受體，同時聯合長春新鹼和甲潑尼龍，可有一定療效。極少數對其他治療方法無反應的患者如需要儘快止血（如顱內出血）可試用重組VIIa因子。我們用e-氨基己酸或氨甲環酸來輔助控制口腔出血或鼻出血，外用凝血酶和纖維蛋白膠來處理拔牙，孕酮類製劑治療月經過多。給予一般措施降低出血風險同樣重要，如停用削弱血小板功能的藥物，以及對血壓的控制。
二線治療
鑑於皮質類固醇長期使用的毒副作用，一線治療有效後應將類固醇的用量減至最小。若治療一月未出現好轉的跡象，或出現嚴重的類固醇相關毒性反應（表5），應改變治療方案。少數病人對極小量的皮質類固醇有效，更少的病人可應用隔日療法。達那唑單獨使用或與硫唑嘌呤聯合，以及氨苯碸均被用作類固醇的替代藥物。然而，對大多數患者，一線治療失敗後可選擇包括脾切除術，利妥昔單抗或促血小板生成素等方法治療。
脾切除術
數十年來，脾切除術被認為是對潑尼鬆無反應或不耐受的ITP患者的標準治療。三分之二患者可維持穩定的長期緩解，其他獲得部分緩解的病人可以減少應用挽救治療。即使是確實有小部分病人一開始對切脾治療無效，最後仍可維持安全的血小板數而不需支援治療。在經驗豐富的外科醫生進行操作時，經腹腔鏡脾切除術的併發症發生率和死亡率很低，若隨後給予推薦的疫苗接種計劃，並在系統性發熱疾病出現早期徵象時即給予抗生素治療，致死性敗血症的發生率也會降低。老年患者的有效率較低，但是沒有能夠預見治療是否有效的可靠指標，可能除外銦標記血小板的方法，但此方法也未廣泛應用。近來，脾切除術的晚期併發症逐漸受到關注，包括動脈粥樣硬化、肺動脈高壓、免疫監視機制受損。儘管脾切除術很大程度地提供了最高的緩解機會和價效比，但很少內科醫生推薦，也很少有病人選擇脾切除術作為首選的二線治療方法。
抗CD-20單抗
單療程的利妥昔單抗（375mg/m2・w共4周）可使近40%的患者得到1年的完全緩解（這裡定義為血小板計數大於150×109/L），2年後有三分之一，5年後為15%-20%患者仍處於完全緩解。治療1-2周內血小板計數即開始上升，提示對血小板自身抗體清除有效，但更持久的療效在治療後數月方能看到。那些最初達完全緩解的患者復發後再次運用此藥仍有效。與之相較，部分緩解者通常會在一年內復發，且對再治療一般無持久的療效。一個小的非對照研究表明，更小劑量（100mg/w共4周）儘管起效較晚，但療效相同。輸注時嚴重的副作用不常見，但可能出現呼吸困難。利妥昔單抗在活動性乙型肝炎患者視為禁忌。研究發現利妥昔單抗可導致T細胞和B細胞持續異常，對糖類疫苗抗原的應答削弱，但該發現的臨床意義還不確定。有報道在應用利妥昔單抗治療的HIV陰性患者中， 50餘名患者併發進展性多灶性白質腦病，其中一個患有ITP。對這些經過積極治療的罹患進展性多灶性白質腦病患者，利妥昔單抗所起的作用還不能確定。我們需要附加長期的安全資料，以確定這種進展性致命性的毒性發生的風險因素並將風險量化。其他的抗CD-20抗體正在開發或進入臨床試驗。
促血小板生成素受體激動劑
兩種促血小板生成素受體激動劑（TRAs），羅米司亭（Romiplostim）和艾曲波帕（Eltrombopag），已被美國食品及藥物管理局批准使用，用於已經以皮質類固醇作為初始治療，現仍需治療的ITP患者。在世界某些地區，其應用仍限於對脾切除術後需要治療的患者，。
羅米司亭是一種由四個完全相同的肽類組成的“多肽體”，它特異性結合並激活血小板生成素受體cMPL Fc段，延長其半衰期。該藥物每週皮下注射一次（1-10ug/kg）。在安慰劑對照的兩樣本雙盲隨機III期試驗中，63名脾切除患者及62名非脾切除患者應用研究藥物6個月。在此研究最後的6-8周，接受羅米司亭治療患者，非脾切組中有61%，脾切組中有38%至少有6周達到治療目的，即血小板計數達到50×109/L或更高，並且未應用解救治療。而安慰劑組的42個研究物件中只有1個達到此目標。很多羅米司亭治療的患者減少或停止以皮質類固醇為主的維持治療，生活質量有所提高。一個正在進行的非盲擴充套件研究中，大多數接受羅米司亭治療的患者血小板水平較穩定，其中一些已接受近5.5年羅米司亭治療。
艾曲波帕以25-75mg/d的劑量口服給藥。它必須在餐前1h或餐後2h服用，並且不能在使用含多價陽離子的藥物或產品的4h內使用，如抑酸劑、乳製品或微量元素補充劑。東南亞地區患者的初始劑量應減少正常劑量的50%。因瑞舒伐他汀或其他OATP1B1載體被艾曲波帕抑制，需調整其劑量。在臨床試驗中觀察到艾曲波帕的有效性與羅米司亭相似。在持續6周的III期臨床試驗中，114個物件被隨機給予艾曲波帕或安慰劑。在第6周約59%的治療組和16%的安慰劑組患者分別達到了治療目的，即血小板計數達到或超過50×109/L。接受艾曲波帕治療的患者更少出血或需解救治療，並可減少輔助治療。另一為期6個月的III期臨床試驗亦報道了類似結果。在一個進行中的非盲擴充套件研究中有報道稱治療反應可持續達2年。
羅米司亭和艾曲波帕一般耐受性很好。一些病人在TRA治療初始的1年內可觀察到骨髓網硬蛋白增加。然而，骨髓病性徵象引起的治療無效很少見，且在大多數病例中是可逆的。我們需要更多的長期研究來說明TRA相關骨髓纖維化的發生率和自然病程，並將這些研究結果與其他ITP藥物治療對骨髓組織學的影響相比較。
臨床試驗發現近10%未繼續應用羅米司亭 或艾曲波帕的患者的血小板回落至低於開始前的水平。逐漸停用TRAs，加強監測，儘早加用其它ITP治療藥物可避免或減少此類毒性。
迄今為止，尚無可靠的證據證實TRA是否增加血栓栓塞併發症的發生。綜合分析所有關於羅米司亭 的研究，血栓栓塞的發生率在治療組和安慰劑組無顯著差異（分別為8 和10/100/年）。在一項對ITP患者艾曲波帕治療情況研究的綜合分析中，377病人年接受艾曲波帕治療者有17名出現血栓栓塞併發症。儘管在安慰劑治療組沒有這種事件的記載，此種藥物的應用仍限制在26人病人年。大部分TRA相關的血栓栓塞發生在已有動脈硬化或血栓危險因素的患者，其血小板計數多正常或降低。最近有證據表明艾曲波帕可能增加患有丙型肝炎患者靜脈血栓的風險，且在某些患者，ITP本身就有血栓形成傾向，因此，關於TRA相關的血栓栓塞發生率和潛在風險因素識別的附加研究已經獲批。
到目前為止，TRA治療相關白血病的風險報道較低。在羅米司亭和艾曲波帕的對照試驗中，血液腫瘤的發生率低且治療組和安慰劑組相近。在對骨髓增生異常綜合徵相關血小板減少患者的研究中，羅米司亭可引起少數人短暫而可逆的迴圈幼稚細胞增高，但白血病轉化的發生率在治療組和安慰劑組無顯著差異。
艾曲波帕治療組有13%患者被發現有肝膽系統實驗室檢查異常，提示應定期監測肝功能。在一個臨床前期試驗中，對幼年齧齒類動物給予高於人類臨床用量數倍的艾曲波帕，可觀察到白內障形成。在艾曲波帕臨床推薦劑量發生白內障的風險因素明確之前，一定要定期進行眼科檢查。
三線治療
一些小的非對照研究顯示幾種免疫抑制劑單獨或聯合使用是有效的；包括硫唑嘌呤、環磷醯胺、麥考酚酸酯、環孢菌素等（表5）。然而，因為這些藥物安全性較差，一般僅使用於一線和二線治療無反應或不適宜的患者。長春鹼類很少使用，造血幹細胞移植在極少數情況下才選用。作用於抗體產生、血小板生成或清除的新藥正在研發中。
表5. 成年ITP的二線及三線治療選擇（改編自Provan et al,2010。經授權使用）
推薦的治療策略
近似的治療有效率
近似的治療有效時間
毒性
持續有效的時間
硫唑嘌呤1-2mg/kg（最大量：150mg/d）
可達2/3患者；一些報道為40%
慢；可能需要持續使用3-6月
發生率的且一般輕微：虛弱、多汗、轉氨酶升高、嚴重中性粒細胞減少伴感染、胰腺炎
1/4患者停止治療後可持續緩解
環孢素A 5mg/kg/d×6d繼而2.5-3mg/kg/d（血液濃度控制在100-200ng/ml）
劑量依賴性。小部分可達50%-80%
3-4周
在大多病人，以下情況可不同程度出現，中度但短暫：血肌酐升高、高血壓、乏力、感覺異常、齒齦增生、肌痛、消化不良、多毛、震顫
超過一半的治療有效者需小劑量維持緩解（至少兩年）
環磷醯胺（1-2mg/kg每日口服至少16周）或靜脈（0.3-1g/m2每2-4周給予1-3劑）
24%-85%
1-16周
多數輕度到中度：中性粒細胞減少、急性深靜脈血栓、噁心、嘔吐
達50%持續緩解
達那唑200mg 每天2-4次
67%完全或部分緩解；一些報道為40%
3-6月
常見的副作用：痤瘡、面部多毛、膽固醇增高、閉經、轉氨酶升高
46%可在中位期119±45月內持續緩解，其達那唑中位治療時間為37月
氨苯碸 75-100mg
有效率達50%
3周
常見但可治療/可逆：腹脹、厭食、噁心、高鐵血紅蛋白尿、G6PD缺乏者的發生溶血性貧血
2/3治療有效者結束治療後可持續緩解
黴酚酸酯 100mg，每日2次，至少3-4周
達75%；完全緩解率達45%
4-6周
輕微而不常見：頭痛（最常見且為劑量限制性）、背痛、腹脹、厭食、噁心
中斷治療後僅維持很短時間
利妥昔單抗375mg/ m2/w×4（更低劑量也可能有效）
60%；完全緩解率達40%
1-8周
發生率低，常為輕度到中度，初次輸注時發熱/寒戰，皮疹，或喉部瘙癢
更多嚴重反應包括血清病和（罕見）支氣管痙攣，過敏反應，肺栓塞，腎動脈痙攣，感染，丙肝病毒活動導致暴發性肝炎進展。罕見進行性的多病灶白質腦病
15%-20%治療有效者在>3-5年可持續緩解。治療有效者可能在數月到數年後需要再治療
脾切除術
80%有效；近2/3可持續有效
1-24天
出血，胰周血腫，膈下膿腫，傷口感染，死亡，肺炎球菌感染，發熱，嚴重的敗血症，血栓形成
近2/3患者在5-10年無需任何後續治療可持續緩解
TPO受體激動劑
Eltrombopag 25-75mg每日口服
血小板水平升高（血小板計數在研究的第43天>50×109/L）：50mg劑量組達70%，75mg劑量組達81%
在第15天，超過80%接受50mg或75mg劑量Eltrombopag的患者血小板數增加
至少20%患者發生不良反應：頭痛
治療相關的嚴重不良事件：13%出現骨髓網硬蛋白增加，中斷治療導致血小板進一步減少，血栓，肝功異常
繼續應用該藥，可達1.5年
TPO受體激動劑
Romiplostim 1-10ug/kg每週皮下注射
總有效率：非脾切組：88%；脾切組：79%
1-4周（血小板數<30×109/L的患者升至>50×109/L）
至少20%患者發生不良反應：頭痛，乏力，鼻出血，關節痛和挫傷（發生率和安慰劑組相似）
治療相關嚴重不良事件：骨髓網硬蛋白增加，中斷治療導致血小板進一步減少，血栓
繼續應用該藥，可達4年
長春鹼類：長春新鹼總劑量6mg（每週1-2mg輸注）；長春鹼總劑量30mg（每週10mg輸注），在一些病人，長春新鹼和長春鹼可任選其一輸注
差別較大，10%-75%可獲短暫療效
5-7天
神經病變，特別是對老年人反覆多次應用的；中性粒細胞減少，發熱，輸注部位炎症/血栓性靜脈炎
9名患者中6人可在3-36月（平均10月）的長期治療後，血小板計數正常
摘要和未來研究方向
ITP是一組免疫介導異常血小板減少綜合徵，但其發病機制、自然病程、併發症和治療反應均有不同。隨著我們對疾病發病機制理解的深入，“原發性ITP”這個術語被限定在那些潛在病因不明、致病途徑未被闡明的患者，這類患者比例在下降。血小板生成減少所起的作用仍不確定且不能被臨床監控，但在大多數病人，TRAs能控制抗體介導的血小板清除。有可能應用高效的儀器篩檢並克隆自身抗體，識別其抗原表位，找到容易使血小板抗體形成的外部抗原，以探求合理的治療方法。識別對疾病的發生起作用的B細胞和T細胞克隆可強化藥物的監測，並可帶來更多可選擇的治療。
ITP的治療方法仍不斷變化。在缺乏出血風險標識、發病機制及治療有效的標誌的情況下，血小板計數儘管不甚精確，但仍可做為替代標記。國際工作組報告提出，頑固ITP患者“仍可能發生自發緩解，如果可能的話應推遲強治療”。但該建議被儘早給予強治療可達高完全緩解率的研究所挑戰，儘管這些治療的長期優勢和毒性仍需對照研究來確定，並需長期隨訪。
二線治療的前提是出現出血和血小板降至30×109/L，該方法是使用潑尼鬆隨後切脾，其價效比高、並可有效避免出血相關性死亡。然而，皮質類固醇的毒性和脾切後長期效應，影響著患者和內科醫師的選擇，並且此方法與治療無效者生活質量的下降有關。利妥昔單抗有相對緩和的副作用，但是多週期免疫抑制治療的影響沒有在大量患者中或在隨訪後被評定，並與脾切除術相比較。TRAs提供了一個令人欣喜的治療新選擇，挑戰了維持治療及花費的重要性，但仍需長期的安全性研究。作用於抗體的產生、血小板形成及清除的新藥正在研發。近年來，我們對ITP的理解及治療產生了極大的進步且這種進步將繼續下去。
公開宣告
利益衝突的公開宣告：葛蘭素-史克和安進公司均以DBC為參考。未經核准使用的藥物：僅靜脈丙種免疫球蛋白、抗Rh(D)球蛋白、羅米司亭和艾曲波帕被批准使用於ITP治療。本文討論的所有其他ITP治療藥物均為非常規用藥。
通訊方式
Adam Cuker，MD，MS，Hospital of the University of Pennsylvania，3 Dulles，3400 Spruce Street，Philadelphia，PA 19104；TEL：（215）615-8015；FAX：（215）615-6599；E-mail：[email protected]
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。