混合性結締組織病（Mixed connective tissue disease,MCTD）是一種以系統性紅斑狼瘡(SLE)，系統性硬化(SSc)，多發性肌炎／皮肌炎(PM/DM)及類風溼關節炎(RA)等多種疾病的症狀相重疊的臨床綜合徵，其突出的特點是血清中有極高滴度的斑點型抗核抗體(ANA)和抗u1RNP抗體。
該病病因及發病機理尚不明確。MCTD是一種免疫功能紊亂的疾病，如抑制性Ｔ細胞缺陷，有自身抗體，高球蛋白血癥，迴圈免疫複合物存在和組織中有淋巴細胞和漿細胞浸潤等。關於MCTD是否為一種獨立的結締組織病，還是列為重疊綜合徵仍有爭議。支援MCTD為一個獨立的疾病的證據：本病雖具備多種結締組織病的重疊症狀，但按傳統分類標準不能確診為某一種特定的結締組織病，且臨床以手指雷諾徵和臘腸腫最常見；MCTD有極高滴度的ANA和抗u1RNP抗體，而其他抗體滴度不高或陰性；與SLE相比，該病網狀內皮系統清除免疫複合物的能力正常；患者免疫調節T細胞發育過程異常，與其他結締組織病不同；該病血管的病理改變與SSc一樣，均表現為廣泛的血管內膜和（或）中層增殖性損害，導致大血管和許多臟器小血管狹窄；常有肺動脈高壓伴輕度纖維化的增生性血管病變。但隨診發現，有些MCTD患者最終會轉變成典型的SSc和SLE，故有人認為本病並非為一個獨立性疾病。
MCTD發病年齡從4歲到80歲，大多數患者在30~40歲左右出現症狀，平均年齡37歲。女性多見，約佔80％。我國發病率不明，但並非少見。
臨床表現
患者可表現出組成本疾病中的各個結締組織病（SLE,SSc,PM/DM或RA）的任何臨床症狀。然而MCTD具有的多種臨床表現並非同時出現，重疊的特徵可以相繼出現，不同的患者表現亦不盡相同。典型的臨床表現是多關節炎，雷諾現象，手指腫脹或硬化，肺部炎性改變，肌病和肌無力，食管功能障礙，淋巴結腫大，脫髮，顴部皮疹，漿膜炎等。
1、關節
幾乎所有患者都有關節疼痛和發僵。60％的患者有症狀明顯的關節炎，其臨床特點與RA相似，但通常無屈指肌腱關節炎，天鵝頸樣畸形和尺側偏斜。常易受累的關節為掌指關節。放射學檢查缺乏嚴重的骨侵蝕性病變,但有些患者也可見關節邊緣侵蝕和關節破壞。50~70％的患者類風溼因子（RF）陽性。
2、面板黏膜
大多數患者在病程中出現面板黏膜病變。雷諾現象伴手指腫脹、變粗，全手水腫有時是MCTD患者最常見和最早的表現。手指面板脹緊變厚，但不發生攣縮。有些患者的面板病變表現為狼瘡樣皮疹，尤其是顴部紅斑和盤狀紅斑。約25％患者有脫髮、指趾硬化，色素減退，光過敏，蕁麻疹，面部和甲周毛細血管擴張。面部面板可有硬皮樣改變，但真正硬皮病面容則少見。少數MCTD患者可有典型的皮肌炎面板改變，如紫紅色眼瞼，指、肘和膝關節處出現紅斑。黏膜損害包括頰黏膜潰瘍，乾燥性複合性口生殖器潰瘍和鼻中隔穿孔。前臂屈肌，手、足伸肌和跟腱可出現腱鞘周圍及皮下結節。面板組織學無特徵性改變，真皮層膠原成分增多，但很少有真正硬皮樣改變。有些患者在表皮―真皮交界處有免疫球蛋白沉積。
3、肌肉病變
肌痛是MCTD常見的症狀，但大多數患者沒有明確的肌無力、肌電圖異常或肌酶的改變。有明確炎性肌病的MCTD患者，有時伴高熱,其在臨床和組織學方面與PM相同，如肌酶升高，肌電圖為典型炎性肌病改變，肌活檢有肌纖維退化性變，血管周圍和間質有漿細胞和淋巴細胞侵潤。
4、心臟
20％的患者心電圖不正常，最常見的改變是心律失常，右心室肥厚，右心房增大和室間傳導損害。10~30％的患者出現心包炎，是心臟受累最常見的臨床表現，心包填塞少見。早期檢測有無肺動脈高壓有利於早期治療。超聲多譜勒估測右室收縮壓能檢測到亞臨床的肺動脈高壓，下列６條標準中如果具備４條或更多，則可診斷肺動脈高壓：⑴勞累性呼吸困難，⑵胸骨左緣收縮期的搏動，⑶肺動脈區第二心音增強，⑷胸片示肺動脈增寬，⑸心電圖示右心室肥厚，⑹超聲心動圖示右室增大。傳導紊亂包括束枝傳導阻滯和全心阻滯。
5、肺臟
85％的MCTD患者有肺部受累的證據，但大多數患者沒有症狀。早期肺功能障礙，若不詳細檢查，則不易發現。症狀有呼吸困難、胸痛及咳嗽。胸部放射線檢查異常有間質性改變、胸膜滲出、肺浸潤和胸膜增厚等。最具有鑑別意義的肺功能實驗是一次呼吸CO的彌散功能。間質性肺部疾病通常呈進行性加重，有效容積和肺泡氣體交換減少。肺出血也偶有報道。
6、腎臟
25％患者有腎臟損害。高滴度的抗u1RNP抗體對瀰漫性腎小球腎炎的進展有相對保護作用。瀰漫性腎小球腎炎和實質間質性病變很少發生，通常為膜性腎小球腎炎，有時也可引起腎病綜合徵，但大多數患者沒有症狀。有些患者出現腎血管性高血壓危象，與硬皮病腎危象類似。長期腎臟病變可引起澱粉樣變和腎功能不全。
7、胃腸道
胃腸道受累是有SSc表現的MCTD患者的主要特徵。多數患者有食道功能障礙症狀和食道壓力改變，這與面板損傷的嚴重程度無關。主要表現為食道上部和下部括約肌壓力降低，食道遠端2/3蠕動減弱，出現進食後發噎和吞嚥困難。MCTD的腹痛可能是由於腸道蠕動減少、漿膜炎、腸繫膜血管炎、結腸穿孔或胰腺炎所致。其他胃腸道損害還有低張力、假性囊狀擴張，吸收不良等。
8、神經系統
中樞神經系統病變並不是本病顯著的臨床特徵。與SSc一樣最常見的表現是三叉神經病。頭痛是常見症狀，多數患者可能是血管性頭痛。有些患者頭痛伴發熱，有時伴肌痛，有些表現象病毒感染後遺症。這些患者中有些出現腦膜刺激徵，腦脊液檢查顯示無菌性腦膜炎。無菌性腦膜炎也可能是一種對非甾類抗炎藥（尤其是舒林酸和布洛芬）的高敏反應。其他神經系統受累包括癲癇樣發作，器質性精神綜合徵，多發性周圍神經病變，腦栓塞和腦出血等。
9、血管
中小血管內膜輕度增生和中層肥厚是本病特徵性的血管病變，組織學改變與SSc所見相似。所有患者有SSc樣的毛細血管顯微鏡下改變，73％患者可見“灌木叢型”的(bushy pattern)的形態。大多數患者有甲皺毛細血管襻的改變如毛細血管擴張，與SSc所見相同。甲皺毛細血管襻的SSc樣改變是MCTD與SLE的特徵性區別。抗內皮細胞抗體和血清VIII因子相關抗原水平的升高支援MCTD存在血管內皮細胞損傷。血管造影發現MCTD患者中等大小血管閉塞發病率較高。
10、血液系統
75％的患者有貧血。60％的患者Coombs試驗陽性，但溶血性貧血並不常見。如在SLE所見，75％的患者有白細胞減少，以淋巴細胞係為主，這與疾病活動有關。血小板減少，血栓性血小板減少性紫癜，紅細胞發育不全相對少見。大多數患者有高丙球蛋白血癥，33％的IgG分子有抗u1 RNP特異性。
11、其他
患者可有乾燥綜合徵，慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（橋本甲狀腺炎）和持久的聲音嘶啞。1/3患者有發熱，全身淋巴結腫大，肝脾腫大。
診斷依據
目前國際上對該病尚無統一的診斷標準。1986年Sharp、Kasukawa和Segovia各自提出對該病的診斷標準，近年來經沈南等考核比較，結果認為以Sharp的診斷標準特異性較高。
1、肌炎（嚴重）。
2、肺部損害：①DLco＜70％；②b.肺動脈高壓；③活檢示肺血管增殖性損害。
3、雷諾現象或食道蠕動功能異常。
4、腫脹手或指端硬化。
5、抗ENA抗體滴度≥1:10000，且抗U1RNP抗體（＋），抗Sm抗體（－）。確診條件需符合4項指標以上同時排除抗Sm抗體（＋）。然臨床上即使符合Sharp診斷的病例在以後的隨訪中，有一部分病例轉歸成其他結締組織病。
有學者提出根據患者兼有紅斑狼瘡、皮肌炎或多發性肌炎和硬皮病混雜症狀，而難以確診屬哪一種疾病，其中突出的有雷諾現象、手或面腫脹、面板緊醫學教 育網 原創張增厚彈性差但不硬變，手指呈臘腸樣或硬化，伴關節痛或關節炎、肌炎、食道蠕動減弱，DLco＜70％，輕度或不累及腎，加之高效價抗nRNP抗體，一般可做出診斷。對該類病例需作定期隨訪，觀察其轉歸亦至關重要。
容易誤診的疾病
1、系統性紅斑狼瘡：顴部蝶形紅斑、腎臟累及多及程度重，抗dsDNA、抗Sm抗體陽性，LE細胞陽性率高，罕見灌木叢型甲皺毛細血管異常，手面罕見腫脹和手指硬化可與混合性結締組織病鑑別。
2、硬皮病：本病面板硬化不僅侷限於面、手部，臂、頸和軀幹部亦可累及，ANA熒光核型除斑點外尚可見著絲點型，抗nRNP抗體陽性率低，且為低效價，對皮質類固醇的效應亦較差，可予鑑別。
3、皮肌炎或多發性肌炎：混合性結締組織病尚具有皮肌炎外若干紅斑狼瘡和硬皮病特徵，血清高陽性率和高效價抗nRNP抗體可予區別。
4、重疊綜合徵：此類病例症狀需同時符合兩種疾病以上的診斷標準，且無高效價的抗nRNP抗體。
治療原則
皮質類固醇對手面腫脹、漿膜炎、肌炎、無菌性腦膜炎、早期間質性肺炎等有效，劑量為每日20～60mg，對合並心肌炎、嚴重腎血管病變患者需加用免疫抑制劑如硫唑嘌呤等，雷公藤製劑亦可應用。靜脈點滴丹蔘和低分子右旋糖酐，或秋水仙鹼可使面板軟化，後者對肺動脈高壓亦有效。非甾體類抗炎藥物能使關節症狀緩解，鈣通道阻滯劑如硝苯吡啶等對雷諾現象有幫助，血管擴張劑如妥拉唑啉、菸醯胺等亦見效。注意保暖，防止受寒，勿過度勞累亦很重要。
預後
以往認為混合性結締組織病累及腎臟和中樞神經系統少，對皮質類固醇療效好，預後佳，但近發現有些病例並不如此，成人死亡率為4％～7％，死亡原因為肺動脈高壓、腎功能不全、心肌炎、心肌梗塞、心力衰竭、腦栓塞和泛發性血管炎、結腸穿孔。
與妊娠的關係：妊娠的成功率顯著下降，胎兒死亡率明顯升高，有自發性流產和死產，妊娠時患者病情活動可加劇。發生在兒童的混合性結締組織病病情較嚴重，中樞神經系統、心和腎累及較成人為多，關節炎亦常見，可有嚴重血小板低下。
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