血小板生成素(TPO)在肝臟中產生，調節造血幹細胞和巨核細胞增殖和分化，稱為泛造血因子。TPO通過其受體c-Mpl(也稱為MPL)啟用下游訊號通路，促進細胞存活和增殖。由於TPO對造血有重要作用，所以其受體和激素的改變導致疾病的產生：例如先天性和獲得性的血小板增多症、減少症。TPO表達的失調或者c-Mpl的功能改變可以導致再生障礙性貧血(AA)。
重組TPO(rhTPO)，不僅能夠驅動巨核細胞分化，而且能夠促進巨核細胞祖細胞的增殖。體外實驗顯示，rhTPO能明顯增加巨核細胞集落形成單位(CFU-MK)的數量和大小。沒有TPO時，CFU-MK的形成完全終止。1990年中期，隨著對TPO的結構和功能認識，血小板生成素開始在人類疾病治療中應用。TPO的第一代藥物包括rhTPO和聚乙二醇化重組人巨核細胞生長及發育因子(PEG-rHuMGDF)。
rhTPO是哺乳動物細胞表達且經完整的糖基化修飾的糖蛋白分子，和內源性TPO是同源的。將rhTPO靜脈注射給癌症患者時，5d後可使血小板上升，在10~14d達到高峰。PEG- rHuMGDF是由大腸桿菌表達，其氨基端比全長TPO分子多一個蛋氨酸，只有TPO分子氨基端的165個氨基酸。皮下注射時，PEG- rHuMGDF具有和rhTPO相似的作用。
由於重組藥物和內源性TPO具有交叉反應進而能夠引起抗原反應，導致接受PEG-rHuMGDF的538名健康志願者中的13名發展為血小板減少症[1]，所以就停止了所有涉及第一代TPO藥物的試驗。
Cwirla等[2]發現了一個含有14個氨基酸的肽，其以高親和力結合cCMpl。因為它不與TPO同源，所以不會引起免疫反應。把這些線性肽中的4個共價融合到人IgG1重鏈的Fc片段，增加其在迴圈中的壽命和活性[3]。把這種“肽體”命名為羅米司亭，其結合c-Mpl受體，模擬rhTPO成功地刺激了相同的下游訊號通路。
羅米司亭的皮下注射使80％免疫性血小板減少性紫癜(ITP)的患者血小板數目增加。長期的研究表明，該藥物有很好的耐受性並且沒有抗原反應的跡象。美國食品和藥物管理局(FDA)於2008年批准了羅米司亭應用於難治性ITP。
另外一個TPO類似物伊曲波帕，是通過對非肽物質大規模的篩選合成，是一種TPO類似物的口服藥。不像肽類似物，伊曲波帕與TPO非競爭性結合至cCMpl。它與啟用cCMpl活性受體的跨膜結構域相互作用[5]。在臨床試驗中接受伊曲波帕的ITP患者儘管血小板增加程度顯著低於應用羅米司亭的患者，但是血小板計數均在增加。在2008年FDA也批准伊曲波帕作為ITP患者的二線治療。
一、在再生障礙性貧血AA治療中的應用
血小板減少是再生障礙性貧血(AA)患者死亡的主要原因之一。血小板減少的原因是造血幹細胞和祖細胞數目和功能的改變導致巨核細胞生成受損和成熟血小板生成不足。近期研究顯示TPO類似物對骨髓衰竭綜合徵治療有效。
儘管在骨髓衰竭綜合徵中，TPO的水平是高的，但是超生理藥理水平的TPO類似物或許能夠治療骨髓衰竭。既往研究顯示應用其他的生長因子如紅細胞生成素(EPO)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)治療效果不佳，或許是因為這些因子作用於偏成熟的髓系祖細胞，而TPO能夠作用於更原始的祖細胞和造血幹細胞(HSC)，支援了其在治療骨髓衰竭的作用。
羅米司亭通過JAK-STAT和MAPK途徑啟用訊號。在一項非隨機Ⅱ期試驗中，25例免疫抑制劑耐受的重型AA和血小板減少症的患者應用羅米司亭治療。在用羅米司亭之前，所有患者均需要輸注血小板，並且使用了中位時間為2個(1~4個)療程的免疫抑制治療(IST)。羅米司亭的初始劑量為每天50 mg，血小板數目仍然低於20×109/L時，以每2周25 mg的標準加量。
在12~16周的治療後44％(11/25)的患者有效，三系都能顯示造血反應。大多數有效的患者能夠脫離血小板的輸注(9/11)，血小板的數目最終平均能夠增加到44×109/L。6例(6/11)患者紅繫有顯著的增加，9例患者(9/11)有中性粒細胞的反應。這些臨床結果支援這樣的假設：TPO類似物能夠直接提高三系造血。
在最近的一項用伊曲波帕治療對免疫抑制劑耐受的重型AA患者臨床試驗中，結果顯示對伊曲波帕反應好的患者，病情能夠持續好轉，並且一部分患者最終中性粒細胞、血小板及紅細胞能夠有顯著的增加。對有血液學反應的患者進行了超過8個月的隨訪，發現他們骨髓象和外周血已經正常。
用TPO類似物治療ITP患者的前期研究發現血小板激動劑可能會導致骨髓纖維化。然而，在目前對AA的研究中，沒有證據證明TPO類似物導致AA患者骨髓纖維化的發生。這些患者採用一系列的骨髓檢查，包括治療前後的骨髓活檢來監測藥物的反應和毒性，每6個月行1次骨髓活檢，監測時間超過30個月。
在ITP患者中，用TPO類似物治療的患者有超高水平的巨核細胞，用來代償血小板的破壞，骨髓纖維化很可能與巨核細胞釋放的纖維化因子有關。和健康對照組相比，治療組患者血清中TPO的濃度顯著升高，但是這個數目不會隨時間而變化。有效和無效患者的白細胞端粒長度和T細胞亞群的免疫分型在用羅米司亭之前、之後或是治療中沒有明顯差異[8]。
二、在骨髓增生異常綜合徵(MDS)中的應用
臨床研究顯示羅米司亭能夠刺激MDS患者巨核細胞的生長,並且能夠潛在地減少惡性克隆細胞的數目,這為TPO類似物的實驗提供了理論基礎。在MDS中TPO的水平也是增高的，但與AA相比較，只是輕度增高。羅米司亭已經用於低危MDS和血小板減少症患者.這個研究報道了46％的患者出血事件減少，血小板輸注頻率減少。
有2例(5％)進展為急性髓性白血病(AML)，4例(9％)的原始細胞數目增多，當停用羅米司亭時原始細胞數量隨之下降。在隨後的雙盲隨機試驗中，以低危、中危-1的患者為試驗物件，用安慰劑為對照組，羅米司亭為實驗組，一共有219例，實驗組和對照組比例是2：1，羅米司亭組(147)：安慰劑組(72)。有12例進展為AML，治療組中的10例和對照組的2例，得出了用羅米司亭患者的風險比(HR)為2.51。
在28例病例中，外周血中原始粒細胞的數目增多達10％，其中25例是治療組。有8例診斷為AML。由於治療組中更多的患者進展為AML，這個實驗被提前終止。在羅米司亭的處方資訊中添加了這些MDS患者中原始細胞增多和高風險向AML轉化的結果。
然而，在對照組中，超過2例發展為AML的病例沒有進行早前的分析;使用羅米司亭進展為白血病的機率是8.9％，對照組是8.5％，羅米司亭促使患者進展為AML的HR為1.2。在22例進展為白血病的病例中，12例是難治性貧血伴有原始細胞過多-Ⅰ(RAEB-Ⅰ)。
MDS的常見治療方案包括去甲基化和雷那度胺。這些方案在一半的患者中有效，但是卻有顯著的藥物毒性和常見的血細胞減少。TPO類似物已經和這些治療方案聯合治療低危MDS，期望減少血小板降低的併發症。羅米司亭和去甲基藥物地西他濱聯合使用已經開始臨床研究。低危或中危-1的MDS患者以2:1隨機分到羅米司亭或安慰劑組。
以臨床上血小板減少的重大事件(CSTEs)為研究終點。研究結果表明在低危或中危-1MDS患者使用羅米司亭治療，血小板數目有升高、血小板輸注頻率降低和出血事件減少的趨勢。在低危、中危接受氮雜胞苷的MDS患者第2階段的研究中聯合羅米司亭。40例患者在4個療程的氮雜胞苷中被隨機分配到羅米司亭500 μg、750 μg、安慰劑，皮下注射，每週1次。評價終點是CSTEs和血小板輸注的次數。
結果顯示，CSTEs差異沒有顯著的統計學意義。但是在3個療程中第1天――血小板計數最少的時候，和安慰劑組作比較，實驗組的血小板平均數目是增加的。在一個Ⅱ期多中心的開放研究中，給予28例血小板減少症和低危MDS患者羅米司亭750 μg，皮下注射每週1次或每2周1次或是每1周靜脈注射1次，一共8周。
從羅米司亭的安全性和有效性表明，750 μg每週1次皮下給藥是未來MDS和血小板減少症臨床研究合適的起始劑量[20]。在一項關於探索伊曲波帕安全劑量的Ⅰ期試驗研究中，這個研究要求患者是初治的MDS、血小板數目<< span="">75×109/L、並能接受氮雜胞苷的治療。在3個週期的氮雜胞苷治療中，聯合使用伊曲波帕，並逐漸增加藥物劑量。一共12例患者，中位年齡為74歲。
嚴重的不良反應包括感染、下肢深靜脈血栓形成和短暫性腦缺血發作。接受的伊曲波帕的最大劑量的每天200 mg。有4例獲得完全緩解或是骨髓緩解。儘管給予氮雜胞苷，但仍然有9例血小板數目上升或是保持平穩。未見之前藥物研究報道的原始細胞數目增加、疾病進展及骨髓纖維化。
44％~74％應用雷那度胺治療的低危MDS患者會出現的血小板減少，這導致雷那度胺減量或治療中斷。，聯合TPO類似物治療能夠減少血小板減少的程度，維持足夠的劑量和療程，取得更好的療效。Ⅱ期多中心、安慰劑為對照的隨機試驗將39例低危或中危-1 MDS隨機分配到安慰劑、羅米司亭500 μg、750 μg組，這些患者同時接受4個療程雷那度胺。
在羅米司亭組，治療有效率更高，血製品輸注率更低。因為病例數目太少，沒能觀察到羅米司亭的劑量反應。50％安慰劑組，36％羅米司亭500 μg 組、15％羅米司亭750 μg組患者需要減低雷那度胺劑量。結果證實羅米司亭可以降低雷那度胺減量或停藥風險。
另一項研究是對AML和MDS患者聯合使用雷那度胺和伊曲波帕，研究結果顯示聯合治療能夠顯著抑制大多數原發性MDS和AML患者惡性克隆的增殖。並且，對於原發性MDS，伊曲波帕能夠降低雷那度胺抗巨核細胞、減低血小板的副作用。這些結果為MDS和AML的聯合用藥提供了前期的臨床依據。
一項正在進行的義大利多中心臨床試驗得了可喜的結果，研究物件是IPSS低危和中危-1 MDS患者，血小板少於30×109/L。羅米司亭劑量從50 mg開始，每2周加1次劑量，最高加到300 mg。
在中位時間為6個月的隨訪中，以血小板大於100×109/L、無出血事件來界定，10例患者中有5例完全緩解，1例部分緩解。在安慰劑組只有1例患者緩解，被認為是“不穩定緩解”。在治療組中沒有患者發展為進展性MDS(WHO標準規定的中危-2到高危)，安慰劑組有1例進展。
三、展望
新一代血小板生成素類似物可以作用於造血幹細胞和巨核細胞，促進巨核細胞在內的髓系細胞增殖和分化，沒有rhTPO的抗原性，為骨髓衰竭性疾病的治療開闢了新思路。前期的臨床試驗已經證實了其在包括AA和MDS在內的骨髓衰竭性疾病中的療效。但目前研究主要是作為輔助治療藥物和二線治療方案，仍需要大樣本臨床試驗進行驗證。另外，其對於造血幹、祖細胞的作用機制有待進一步研究。
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