主動免疫可以保護未暴露人群免受HBV感染。篩查供血者HBsAg以及全球範圍內實施預防措施明顯減少了院內感染的發生。在篩查過程中同時行HBV DNA檢測可以進一步降低輸血相關的疾病傳播，但隨之增加的費用限制了其應用。
指導患者預防傳播，對高危人群實施篩查和疫苗接種，對新生兒實施普遍疫苗接種是預防HBV傳播及降低其全球疾病負擔的重要措施。
安全、有效的針對HBV的疫苗已於1981年問世，大多數為僅表達HBsAg的重組DNA疫苗。除了單價疫苗，目前還有同時針對HAV的聯合疫苗，以及針對白喉、破傷風、B型流感嗜血桿菌的複合疫苗。直至2011年末，已有180個國家將HBV疫苗納入兒童計劃免疫。
新生兒急性感染HBV時，高達90％會慢性化，因此阻斷HBV母嬰傳播至關重要。對HBV DNA定量高（>107拷貝/ml）的母親，即便予以被動免疫刺激劑聯合使用免疫球蛋白和乙肝疫苗，仍存在一定新生兒感染的風險。在第三妊娠期給予抗病毒治療可進一步降低母嬰傳播的風險。
總結―HBV疫苗的適應證：
1、所有的新生兒
2、所有在出生時未接種的兒童及青少年
3、高危成人
⑴男同性戀
⑵有多個性伴侶者
⑶靜脈成癮者
⑷血液透析患者
⑸社會收容結構人員
⑹健康工作者和公共安全工作者
⑺攜帶HBV病毒人員的配偶、性伴侶和家庭成員
病毒攜帶母親的新生兒同時需給與免疫球蛋白
上述列出了推薦接種HBV疫苗的人群。對於免疫健全的人，約有95％可獲得對疫苗的應答，即抗-HBs效價>10 mIU/ml，預計獲得保護的時間為15年以上。隨著時間的延長，抗-HBs效價逐漸下降。然而對於接種人群，少見或罕見有症狀的急慢性感染，提示存在免疫記憶。
WHO在2009年釋出由預防病毒性肝炎委員會簽署的意見書稱，沒有確鑿的證據證實在計劃免疫外需要加強注射。來自臺灣的資料顯示，有相當部分的人在疫苗接種後15年甚至更長時間會失去對HBsAg的免疫記憶。
HBV疫苗相當安全，與之相關的多發性硬化及孤獨症並未得到完全證實，且目前的疫苗已不含硫柳汞。雖然是否需要加強注射存在爭議，但考慮到疫苗的安全性很高，對高危人群實施加強接種應當是合理的。
引入HBV疫苗除了帶來HBV感染的發病率降低外，肝癌的發生率也有下降。在臺灣，兒童HBsAg攜帶率從1984年的10％下降至2009年的0.5％，而兒童及青少年肝細胞癌的發生率也隨之下降70％。
美國1990至2006年間急性HBV感染髮生率下降了81％，總體HBsAg攜帶率也從0.38％下降至0.27％，但這種下降主要集中於兒童和青少年，而成人的攜帶率相對穩定，這可能與來自疾病流行國家慢性感染人口的移民有關。
47個歐洲國家已採取普遍接種HBV疫苗的專案，其報道的感染率相近。6個低發病率的歐洲國家（丹麥、芬蘭、冰島、挪威、瑞典、英國）採取有針對的接種策略，僅對高危人群進行疫苗接種。對這些國家來說，來自移民群體的水平傳播和性傳播是其主要問題。
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