結直腸癌輔助化療的新觀念和新進展
隨著生活水平的提高，我國結直腸癌的發病率正以年均4.2％的速度增長，嚴重威脅著人民的生命和健康。結直腸癌公認的治療方法是首選外科手術的綜合治療。輔助化療是綜合治療中的重要組成部分，也是防治遠處轉移的主要手段。然而，長期以來化療在結直腸癌中的治療作用卻遭受懷疑。近年來，隨著現代藥理學及現代分子生物學的發展，輔助化療在結直腸癌中的地位正逐步提高。目前，結直腸癌輔助化療已成為腫瘤臨床研究最活躍的領域之一。
一、結直腸癌輔助化療的歷史
結直腸癌輔助化療始於20世紀50年代，經歷探索、爭論近30年，直至1988年Buyse等發表了第一個結直腸癌輔助化療有效的薈萃(Meta)分析報告，大家對結直腸癌輔助化療的有效性才達成共識。近10多年來，眾多學者致力於結直腸癌輔助化療的新藥開發和新方案設計，並開展了一系列大規模臨床研究，結直腸癌輔助化療從而取得長足進步，並逐漸改變了人們的一些傳統觀念。
二、結直腸癌輔助化療的新觀念
(一)5-Fu的生化調節 (biochemical modulation)觀念
種種資料表明，5-Fu+四氫葉酸(leucovorin，CF)是最有效的組合，已在世界範圍內被認為是治療結直腸癌的標準療法。
(二)5-Fu給藥方法的新觀念
1、5-Fu的小劑量長時間持續灌注(PVI)療法
2、5-Fu的時辰療法
時辰療法是指根據抗腫瘤藥物的藥效、耐受性和晝夜之間療效的差異，在對細胞產生最小毒性的時間內用藥。此種療法能增加機體對藥物的耐受性，加大化療藥物的劑量，又能最大程度地減少藥物的毒副作用。
(三)結直腸癌輔助化療的應用範圍
輔助化療的目的在於殺滅手術無法清除的微小病灶，減少復發，提高生存率。因此轉移復發可能較大的腫瘤患者術後均應接受化療。傳統的觀念是：對於結腸癌，僅Ⅲ期行化療可延長生存期，是化療的適應證;而對於直腸癌，Ⅰ期也不需要進行化療，Ⅱ、Ⅲ期術後最好同時進行化療和放療，Michael等研究了各種結直腸癌化療方案的效價比，結果發現對所有的Ⅱ、Ⅲ期結直腸癌進行輔助化療最為合理。
(四)結直腸癌輔助化療的時限
化療時限的長短涉及藥物治療、價格、效應以及生活質量等問題。大多數有效的治療都是對結直腸癌積極治療一年。當前國際上已將5-Fu +CF應用6個月作為結直腸癌術後輔助化療的標準方案。
(五)結直腸癌輔助化療的時機
傳統觀念的結直腸癌輔助化療多指術後化療，迄今仍在輔助化療中佔據中心地位。近年來，結直腸癌術前和術中化療也越發受到外科醫生的重視。
1、術前化療：又稱新輔助化療，是結直腸癌輔助化療的新發展。單獨採用術前全身靜脈化療者目前報道甚少，主要通過區域動脈灌注化療和配合術前放療使腫塊縮小，減輕周圍組織粘連，提高中、下段直腸癌保肛手術的成功率。
2、術中化療：泛指術中應用抗癌藥物將微小病灶或脫落癌細胞殺滅，以防止或減少術後肝轉移、腹腔種植和吻合口復發的發生。術中化療不會延遲手術安排，也不影響術後恢復，而且所花時間少，副作用不大。目前，術中化療方法主要有腸腔化療、腹腔化療、全身靜脈化療和門靜脈灌注化療。
三、結直腸癌輔助化療的新進展
(一)化療藥物新進展
近年來結直腸癌化療的有效新藥不斷問世，引起臨床上的廣泛關注。其中，具有代表性的是Capecitabine(Xeloda，希羅達)、Camptothecin (CPT-11，Irinotecan，開普拓)、Oxaliplatin(L-OHP，奧沙利鉑，草酸鉑，樂沙定，艾恆)及Raltitrexed(Tomudex，ZD1694)等。
1、Xeloda：是目前唯一口服制劑能達到甚至超過靜脈給藥療效的氟嘧啶類藥物。其藥理機制獨特，在腫瘤部位轉化為5-DFUR最後通過胸苷酸磷酸化酶催化代謝為5-Fu，可以選擇性殺傷腫瘤細胞。研究證實經口服給藥的Xeloda在結直腸癌內的濃度接近臨近健康組織的6倍。Xeloda作為術後輔助化療，通常用法：2500mg/m2/d，連服2周，停1周，3周為一療程。
2、CPT-11：是特異性DNA拓撲異構酶抑制劑，通過與拓撲異構酶和DNA形成的複合體穩定結合，特異性抑制DNA重連步驟，引起DNA單鏈斷裂，使DNA產生不可逆損傷。用作一線治療結直腸癌有效率為15％～32％，二線治療時有效率為17.7％～27.0％，與5-Fu/CF療效相似。對5-Fu治療失敗者CPT-11仍有效。主要毒性為延遲性腹瀉，可用大劑量易蒙停控制。
3、L-OHP：是第三代鉑類抗癌藥，其化學結構與CDDP(順鉑)不同，可引起鏈內和鏈間DNA交叉連結，抑制DNA作用更強。與CDDP無交叉耐藥，CDDP治療失敗者用L-OHP仍可有效。與5-Fu、CDDP、CTX、TPT、CPT-11等有協同增效作用[13]。推薦劑量130～150mg/m2，每3周1次。單藥治療對5-Fu耐藥的晚期結直腸癌10％有效。與FU/CF合用，療效可提高。L-OHP常見不良反應為外周神經毒性，遇冷加重，可逆。胃腸道反應、骨髓抑制較少。
4、Tomudex：是一種葉酸類的胸苷酸合成酶(TMPS)抑制劑，直接抑制TMPS，不需代謝活化，不易迅速分解，無插入核酸中干擾DNA、RNA合成的作用
(二)化療方案的新進展
近年來，結直腸癌化療方案在標準方案(5-Fu+CF應用6個月)的基礎上不斷創新，取得了較大進展。
1、Mayo方案(Mayo Clinic Regimen)：是普遍公認的一線方案，包括CF 200mg/m2/d、5-FU 425mg/m2/d，iv，靜推，第1至5天，每4～5周為1療程。
2、de Gramont方案(5-Fu/CF雙週療法)：1997年法國de Gramont組織協作組GERCOD提出CF與5-Fu推注和連續灌注合用的48小時方案。CF 200mg/m2/d，iv灌注2h，d1-2;5-Fu 400 mg/m2/d，先推注，接著5-Fu 600 mg/m2/d，持續靜脈滴注(civ)22h，d1-2，q2w。經隨機Ⅲ期臨床試驗表明de Gramont方案比Mayo方案更有效，毒性更小。但無延長總生存期的證據。
3、新聯合方案
(1)CPT-11聯合5-Fu/CF方案
① Saltz方案(IFL方案)：美國FDA批准Saltz方案作為晚期結直腸癌的一線治療。
② CPT-11聯合5-Fu/CF的另一每週方案：CPT-11 80mg/m2，qw，5-Fu 2.3g/m2，24h，civ，CF 500mg/m2，iv，2h，d1。
③ CPT-11聯合5-Fu/CF的兩週方案(FOLFIRI方案)，即CPT-11+de Gramont方案：CPT-11 180mg/m2，d1，聯合de Gramont方案。
(2)FOLFOX方案(即L-OHP + de Gramont方案)
① FOLFOX4方案：是在de Gramont方案基礎上加L-OHP 85mg/m2，iv，2h，d1用，作為一線方案治療進展期結直腸癌(ACRC)。de Gramont等[16]將420例ACRC隨機分為兩組：de Gramont方案組和FOLFOX4方案組各210例，結果FOLFOX4組有效率(CR+PR)為50.7％，明顯高於de Gramont方案組(22.3％)，P=0.0001;PFS亦高(9.0月比6.2月)，P=0.0003;但FOLFOX4組的WBC下降、腹瀉和手足徵均高於de Gramont方案組。認為FOLFOX4方案一線治療ACRC有益，PFS延長，可耐受，可維持生存質量。
② FOLFOX6方案：是L-OHP加簡化的de Gramont方案，為二線方案，用作治療5-Fu/CF抗藥的轉移性結直腸癌患者。L-OHP 100mg/m2，2h，d1，聯合CF 400mg/m2均civ，2h，d1，5-Fu 400mg/m2，推注(bolus)，接著5-Fu 2.4g～3g/m2，46h，civ，q2w。
(3)L-OHP加5-Fu/CF時辰給藥方案：Giacchetti等開展該方案用作一線治療轉移性結直腸癌200例(多中心隨機Ⅲ期臨床試驗)。用L-OHP經6小時恆速給藥，時間從10:00時至16:00時(接近L-OHP的最低毒性時間)，而5-Fu和CF則在L-OHP之後根據時間調節給藥。方法和劑量：5-Fu 700mg/m2/d，d1-5，CF 300 mg/m2/d ，d1-5，加或不加L-OHP 125mg/m2/d，civ，6h。每21天重複。結果：5-Fu/CF組和加L-OHP組有效率分別為16％和53％，P<0.001; PFS分別為6.1月和8.7月，P=0.048;中位生存期分別為19.9個月和19.4個月;治療後轉移灶切除分別為21例和32例。加L-OHP組腹瀉和外周神經毒性反應較高。認為本方案5-Fu/CF加L-OHP時，不需要對L-OHP進行減量，且能顯著增強抗腫瘤作用。
(4) 5-Fu/MTX/MMC方案
(5)IO方案(CPT-11+L-OHP)
四、結直腸癌肝轉移輔助化療的新進展
肝臟是結直腸癌血行轉移的主要靶器官，同時或異時性肝轉移分別可達25％和25％~50％。結直腸癌肝轉移如能行手術切除預後較好，然而切除率僅為30％。對於不能切除的肝轉移癌，因其血供主要來源於肝動脈，故現多在皮下安置全埋式藥泵行肝動脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)，可取得姑息治療效果。通常HAIC藥物多選用5-Fu，因其首過被肝攝量少，僅佔19％~55％，過剩的5-Fu可經肝靜脈溢位進入體迴圈，對預防肝外轉移也有一定的作用。近年來，國內已將5-Fu/CF聯合L-OHP 或CPT-11應用於結直腸癌肝轉移的輔助化療，除個別患者行全身靜脈化療外，絕大多數通過安置皮下的全埋式藥泵行HAIC，通常每2周1次，初步療效喜人，尤其是5-Fu/CF聯合L-OHP方案曾出現肝轉移灶基本消退的個案，確切療效的評估尚待進一步研究。
五、回顧和展望
回顧結直腸癌輔助化療的發展，我們有理由相信，隨著各種新藥物、新方法、新技術的應用，一定能夠提高結直腸癌的療效、延長患者的生存期，改善生存質量。展望未來，結直腸癌輔助化療有望在下列方面繼續發展、實現突破：
1、尋找更有效、毒性更少的新藥;
2、聯合化療的組合更多更合理;
3、用藥途徑逐漸趨向更合理;
4、用藥個體化更突出;
5、時辰化療進一步完善發展;
6、引入免疫治療作為輔助化療。
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。