科室: 普外胃腸科 主治醫師 金彥召

  結直腸癌是世界上發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。據WHO Dr.Parkin [1.2]等報道,2002年全世界新診斷結直腸癌為102萬例,佔發病率第3位,死亡52.9萬例,佔死亡率第4位。在西方國家結直腸癌死亡率佔腫瘤患者死亡的第2位。近幾年來結直腸癌發病率呈上升趨勢,其5年現患病例數居惡性腫瘤第3位。我國結直腸癌每年發病人數為15.06萬,每年死亡人數為8.61萬。在我國惡性腫瘤中發病率和死亡率中,結直腸癌均為第5位,其中女性為第6位(WHO,2002)。發病率和死亡率均呈上升趨勢。我國衛生部2003年12月頒佈的《中國癌症預防與控制規劃綱要》(2004-2010年)中,被列為重點防治的8種惡性腫瘤中,結直腸癌排在第5位。結直腸癌依然是各國重點防治的惡性腫瘤之一。

  一 、結直腸癌病因研究

  近十餘年,隨著關於結直腸癌相關基因和基因機制的研究的進展和很多新的相關基因的出現,對結直腸癌的基因機制認識不斷完善。

  結直腸癌的發生、發展是一個受多基因、多步驟調控的複雜過程,此過程常與細胞增殖、凋亡失控有關,涉及癌基因、抑癌基因、錯配修復基因以及一些修飾基因。

  1、  癌基因

  Ras基因,其絕大多數突變是K - Ras基因突變,約佔結直腸癌患者的50%[3]。Ras基因的表達產物P21能與GTP /GDP結合,並且具有GTP酶活性。當正常細胞受到生長因子受體刺激時, Ras蛋白與GDP分離而與GTP結合,活化的RAS蛋白P21通過Raf-1和刺激MAPK通路將生長因子的資訊傳遞給細胞核,而後GTP水解成GDP,P21失活。而突變的Ras基因的蛋白產物不能將與之結合的GTP水解, RAS蛋白持續處於活化狀態,因而持續的刺激細胞增殖。腫瘤組織旁的正常上皮細胞中也有Ras基因突變,說明Ras突變是結直腸癌發生的早期事件。同一腫瘤中存在不同的Ras突變說明導致Ras突變的條件很多。同時,突變的Ras可下調抑癌基因COX-2。K-Ras基因啟用突變與抑癌基因P16啟動子區甲基化高度相關[3]。Ras基因啟用後通過RAS/Raf,RAS/P I3 - K和RAS/RAL三個轉導途徑發揮功能[4]

  2、抑癌基因

  p53基因:75%的散發性結直腸癌中存在p53基因突變,突變頻率與腫瘤的惡性生物學行為相關。p53基因變異程度與結直腸癌的分化程度,有無肝臟轉移或淋巴結轉移及Dukes分期有關,這對患者預後有重要意義[5]。

  APC基因( adenomatous polyposis coli,腺瘤樣結腸息肉基因):APC基因在5q21,家族性腺瘤性息肉病( FAP)是該基因突變或丟失引起的,同時在無家族史的結直腸癌患者中約35% - 60%也存在該基因丟失。APC基因作為結直腸癌的"看門基因" ,負責大腸上皮細胞的自穩定,成為結直腸癌發生的限速因子。

  其他抑癌基因TGFβⅡR、DCC、MCC (mutated in colorectal cancer)等也證明與結直腸癌的發生相關。

  3、錯配修復基因(m isma tch repa ir gene,MMR基因)

  MMR基因包括hMSH2、hMSH3、hMSH6、hMLH1、hPMS1、hPMS2,被認為是“看護基因”,負責基因組的穩定性;該系統基因突變即可導致所有基因包括APC基因的突變率增高,最終導致結直腸癌發生。MMR基因突變引起的微衛星序列改變被稱作微衛星不穩定(microsatellite instability,MSI),通常情況下可被一些錯配修復蛋白校正。然而,在一些腫瘤中,錯配修復基因發生突變導致錯配修復蛋白功能下降會導致修復失敗[6]。遺傳性非息肉性結直腸癌(HNPCC)的基因學發病基礎是微衛星不穩定,即錯誤序列的重複出現,在HNPCC家族中,至少有一種已知的MMR基因發生突變。最常發生的是hMLH1 與hMSH2[ 7 ],這兩者突變可達HNPCC患者的85%。MMR基因突變還導致15%~20%的散發性結直腸癌[8]。錯配修復基因突變也可導致Bax的等位基因移碼突變,而Bax基因是凋亡通路中的核心基因。

  4、修飾基因

  除了上述基因外,許多其他基因也在結直腸癌的發生中起重要作用。COX-2是COXs (環氧合酶)家族的2個成員之一,COX-2在結腸癌細胞中過表達,組織培養系統中過表達COX-2的結腸癌細胞產生促進血管形成的因子。由於存在該基因的拮抗劑,COX - 2顯得更加重要。

  核受體過氧化物酶體增殖子啟用受體( PPARs):PPARs的一個亞型PPARs-γ在結直腸癌細胞中高水平表達。給予腸道腫瘤易感小鼠PPARs-γ的一種配體後結腸腫瘤數明顯增加。還有研究表明:PPARs-γ的啟用增加帶有APC基因突變。

  二 、結直腸癌的手術治療

  1、根治性手術

  目前對於結直腸癌的首選治療方法仍是根治性手術切除,但其治療效果還不夠理想,近三十多年來提高並不顯著。

  美國癌症協會Cutler 統計分析25 000例結直腸癌資料,外科治療結腸癌5年生存率從1940 - 1960 年由48 %提高到56 % ,直腸癌由44 %提高到50 %。英國牛津大學臨床試驗研究中心收集1960-1987年世界各地所有結直腸癌臨床隨機治療資料共計97組154項研究,包含32 000餘例。結腸癌手術治療3 年生存率為74 % ,直腸癌為65 %;5年生存率分別為56. 1 %和45. 1 %。最近,大宗病例報告的術後5 年生存率在70 % (結腸癌) 和50 % (直腸癌)左右[9]。

  2、腹腔鏡手術

  自從1990年開展了世界上第一例腹腔鏡輔助的結腸癌切除術後,腹腔鏡就日益顯示出其在結直腸手術上的優勢。腹腔鏡影像放大作用,使得術中對血管、神經等重要結構的辨認更為清楚,操作更為精確,尤其在盆腔手術操作中具有相當的優勢,這都是開腹手術所無法企及的。

  從目前的研究結果來看,多數學者認為腹腔鏡手術安全、療效肯定。結直腸癌患者不管採取腹腔鏡手術還是開腹手術, 術後腫瘤復發及術後長期生存率的決定因素是手術是否遵循結直腸癌根治性切除的無瘤原則。大宗隨機對照試驗顯示腹腔鏡能達到與開腹手術相同的根治效果。

  英國醫學研究委員會(Medical Research Council,MRC)組織27個醫學中心開展的794 位患者參加的CLASICC(conventional versus laparoscopic assisted surgery in colorectal cancer) RCT臨床試驗結果顯示[10]:腹腔鏡組患者的腸功能恢復時間、恢復正常飲食的時間均與開腹組相似,但平均住院時間短於開腹組,兩組之間的住院病死率基本相同。美國COST (Clinical Outcomes of Surgical Therapy)研究組開展的包括48個醫學中心863例結腸癌患者(腹腔鏡組435例,開腹組428例)的RCT研究結果表明[11],腹腔鏡組的圍手術期恢復情況優於或不差於開腹組:腹腔鏡組的住院時間短( P < 0. 001) 、術後鎮痛藥用量少( P = 0. 02);兩組的總併發症發生率、圍手術期病死率無明顯差別( P = 0. 64、P = 0. 40) 。雖然腹腔鏡組的術中併發症發生率似乎高於開腹組(術中出血1.8% vs 0.2% ,腸管損傷1.4% vs 0.5% ,脾臟損傷0% vs 0.5% ,其他術中併發症0. 7% vs 0. 7% ) ,但其術中併發症的總體發生率無明顯差別(3.7% vs 1.9% ,P = 0. 10) ,兩組術後併發症總體發生率亦無明顯差別(18.7% vs 18. 6%,P = 0. 98)。基於COST大樣本、多中心、前瞻性RCT臨床研究的結論,2005年,美國結直腸外科醫師協會( the American Society of Colon and Rectal Surgeons,ASCRS)和美國胃腸內鏡外科醫師協會( the Society of American Gastrointestinal Endoscopic Surgeons, SAGES)簽署聯合宣告:對於可以治癒的結腸癌,由有經驗的外科醫生完成的腹腔鏡結腸切除術,可以達到與開腹手術相同的腫瘤相關生存率。

  以下部分其他國外研究也報道了相似的結果。

  Lujan等[12]進行了一項包括102例腹腔鏡結直腸癌手術患者的單中心、回顧性研究,隨訪時間1~111個月,平均64. 4月,其TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者的5年生存率分別為73%、61%、55%、0%,而美國國家癌症資料庫(National Cancer Data Base,NCDB ) 相應的生存率分別為70%、60%、44%、7%;法國Leroy等[13]開展了關於腹腔鏡直腸癌根治性切除手術的前瞻性臨床研究,隨訪時間6 ~96 個月,平均36個月,未發現戳孔部位復發,腫瘤區域性複發率僅為6%,腫瘤相關性5年生存率為75%。上述結果與開腹手術基本相當;西班牙Lacy等[14]開展了包括219例可切除的結腸癌的RCT臨床研究,隨訪時間27~85個月,中位數43個月。雖然兩組總生存率差異無顯著性( P = 0. 16) ,但腹腔鏡組的腫瘤相關生存率明顯高於開腹組( P = 0.02);對於TNM分期Ⅰ、Ⅱ期的結腸癌,兩組的複發率、生存率差異無顯著性,但對於TNM分期Ⅲ期的結腸癌,腹腔鏡組的複發率、總生存率、腫瘤相關生存率均優於開腹組( P = 0.04、P = 0.02、P = 0.006) 。兩組切口複發率差異無顯著性;美國Patankar等[15]]對10年期間344例(腹腔鏡、開腹組各172例)結直腸癌手術進行了前瞻性、非隨機、對照性臨床研究,隨訪時間3~128個月,平均52個月,腹腔鏡組、開腹組的術後區域性複發率差異無顯著性( 3.5% vs 2.9%,P = 0.76) ,值得注意的是,腹腔鏡組的1. 7% (3例)復發者為切口、戳孔腫瘤復發;兩組術後遠處轉移發生率差異無顯著性( P = 0.61) ,兩組總生存率差異亦無顯著性( P = 0. 23);義大利Feliciotti等[16]的前瞻性、非隨機、對照性臨床研究的結論是,腹腔鏡與開腹結腸癌根治術的長期生存率差異無顯著性。對74例腹腔鏡手術與75例開腹手術患者隨訪36~96個月(平均48. 9個月)的結果表明,腹腔鏡組與開腹組的區域性複發率、異時性遠處轉移發生率、累計生存率差異無顯著性( P = 0.105、0.563、0. 513) ;加拿大Poulin等[17]的前瞻性研究結果表明,TNM分期Ⅰ~Ⅲ期的直腸癌行腹腔鏡根治性切除手術( TME)後5年生存率72.1% ,區域性複發率4.3% ,無戳孔部位復發。這與開腹手術結果基本相當。

  國內有少數關於腹腔鏡結直腸癌根治術中、遠期療效的小樣本、單中心、回顧性研究報道,尚未有大樣本、多中心、前瞻性研究報道,也沒有RCT研究報道。報告結果表明:採取腹腔鏡切除手術是安全的,近期和長期隨訪結果與開腹手術無顯著性差異。

  譚敏等[19]報道了78例腹腔鏡結直腸癌切除手術,隨訪時間2~60個月,腫瘤分期Dukes B、C1、C2 期的患者累計生存率分別為95.0%、68.8%、58.8%;傅衛等[20]報道了9例腹腔鏡直腸癌腹會陰聯合切除(Dukes B期5例、C期4例)的長期隨訪結果,隨訪時間40~94個月,中位數80個月,5年生存率達77. 8%,未發現戳孔處的腫瘤復發;鄭民華等[21]將可根治性切除的結腸癌非隨機地分為兩組(腹腔鏡組30例、開腹組34例)進行比較,隨訪時間8~36個月,兩組均無切口種植轉移,3年累計生存率差異無顯著性(84% vs 84%,P > 0.05);關競紅[22]、杜燕夫[23.24]等分別報道了80例、137例腹腔鏡下的結直腸癌手術,平均隨訪時間均約1年,未見切口、戳孔腫瘤種植,也取得較好的近期生存結果。

  三 、結直腸癌的化學治療

  結直腸癌的新診病例中約有30%屬於進展期或轉移性病變(約有20%患者已有肝轉移),另外還有20-30%病例,手術後會出現復發或轉移性病變。最終將有50%病例歸屬於進展期或轉移性結直腸癌。這些病例的預後極差,同時也是5年生存率一直徘徊在50%左右的原因。顯然不可能單靠擴大切除範圍來改變預後。化學治療是目前可用於治療此類患者的主要手段。

  結直腸癌是化療相對敏感的腫瘤,近10年來結直腸癌化學治療方法的進步,使進展期結直腸癌化療的效果得以提高。進展期結直腸癌化療包括術前、術中及術後輔助化療。療效確切的藥物有5-氟尿嘧啶,卡培他濱,喜樹鹼類,奧沙利鉑等;靶向藥物Avastin和Cetuximab也顯示出較好療效。

  1、首選藥物5-FU

  多年來,5-FU一直是治療晚期大腸癌的首選藥物,5-FU與四氫葉酸(FA)聯合應用被國際公認為進展期或轉移性結直腸癌的標準一線治療方案,有效率在30-40%左右。此外,幾種新藥如草酸鉑(Oxaliplatin,L-OHP)、伊立替康(Irinotecan,CPT-11)、卡培他濱(Capecitabine,Xeloda)和羥基喜樹鹼(Hydroxylcamptothecine,HCPT),單用效果確定,與5 C Fu/CF聯合應用初步結果令人鼓舞。

  希羅達(Xeloda) 又稱卡培他濱(Capecitabine),5-FU的前身藥物,是一種氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯,作為口服藥物,能模擬持續靜脈注射5-FU。國內外研究示希羅達治療晚期或複發性結直腸癌和復發轉移性乳腺癌療效肯定,患者耐受性良好[25.26]。它治療晚期結直腸癌效果至少相當於5 - Fu/ CF(Mayo 方案) ,甚至5 - Fu/ CF無效時,應用Xeloda也有效。加上用藥方法是口服,不必注射,更為方便;除手足綜合症和腹瀉外,其它毒性副作用較輕,所以其問世後即受到人們重視。1998年11月開始啟動X - ACT 臨床試驗。至2001 年11 月,164個醫療中心參與,入組1987例(Dukes’C 期結腸癌) 隨機分配到兩組:Xeloda組――口服Xeloda 1 250 mg/m2 Bid d1-14,停7 天,每療程3 周,共8 療程;5 C Fu/CF 組――CF 20 mg/ m2 5 - Fu 425 mg/ m2 靜注qdd1 - 5 ,每療程4 周,共6 療程。主要觀察術後無病生存率(DFS) 。至2005 年,中位隨訪4. 3年(51個月) ,隨訪結果表明Xeloda 至少與5 - Fu/ CF效果相當(3年無病生存率為64.2 %) 。但作為輔助化療,無復發生存較5 - Fu/ CF為優,且毒性副作用(如腹瀉、噁心P嘔吐、胃炎、脫髮、白細胞下降等) 比5-Fu/ CF少,僅手足綜合症和高膽紅素血癥較多( P< 0.001) [27]。由於Xeloda等同5- Fu/CF ,所以臨床也常用Xelox方案,即Xeloda加Oxaliplatin。

  5 - Fu/ CF加Oxaliplatin在早期結腸癌治療中也獲得良好效果,FOLFOX4方案是目前結腸癌的標準輔助治療方案。自1998 年10月啟動一項Ⅱ、Ⅲ期結腸癌術後輔助Oxaliplatin/5 - Fu/ CF 治療的多中心國際研究(簡稱MOSAIC試驗) 。有20個國家146 家醫院參加,至2001年1月共入組2 246例患者。對照組用CF 200 mg/ m2靜滴2小時,然後5 - Fu 400 mg/ m2 靜推; 再後5 -Fu600 mg/ m2 持續靜脈灌注22小時,連續2天,每週期14天。試驗組除採用上述方案外,第一天加Oxaliplatin 85 mg/ m2靜滴2小時。2004年ASCO會上發表MOSAIC初步結果,試驗組3年無病生存率為78.2 %,優於對照組(72.9%) ,復發危險下降23 %。2005年,De Gramont 等又報告4年隨訪結果,中位隨訪48. 6月,對於Ⅲ期病人FOLFOX4 組4年無病生存率為69. 7 %,優於對照組(61 %) ,復發危險減少25 %;對於Ⅱ期病人試驗組4 年無病生存率為84. 3 % ,亦比對照組(82. 7 %) 為好,復發風險減少20 %[28]。

  2、CPT-11

  CPT-11為喜樹鹼半合成衍生物,在歐美及日本進行的臨床研究中,發現它對晚期結直腸癌療效肯定,且與5-FU無交叉耐藥,被推薦給晚期結直腸癌5-FU治療失敗的二線藥物。Douillord[29]等研究認為CPT-11聯合5-FU/FA方案一線治療晚期結直腸癌能夠取得在有效率、至疾病進展時間、總生存率等方面的顯著改進,優於單用5-FU/FA方案。管忠震等報道單藥CPT-11治療晚期結直腸癌有效率16%,48%病情穩定,而且一些既往用5-FU[30]治療無效者仍可獲得20%緩解率,認為CPT-11與5-FU無交叉耐藥性。

  FOLFIRI方案,即在5 - Fu/ CF基礎上加上開普拓( Irinotecan,CPT-11) 。CPT-11是喜樹鹼半合成衍生物,在肝臟代謝成活性型SN- 38,使拓撲異構酶Ⅰ(Topo -Ⅰ) 失活,致DNA 發生不可逆的單鏈斷裂,癌細胞死亡。臨床已證明單藥或與5 - Fu/ CF 聯合使用對晚期結直腸癌有效。FOLFIRI 作為Ⅱ、Ⅲ期結腸癌術後輔助治療是否比5 - Fu/ CF 更有效呢? 自2000年1月份啟動一項隨機試驗―――PETACC-3試驗(V307試驗),來自32個國家340 地區的3 005例Ⅱ、Ⅲ期結腸癌術後患者隨機入組。至2005 年初步小結,此方案對Ⅲ期結腸癌患者的3年無瘤生存率有提高趨勢,總生存率有待進一步觀察;試驗結果還表明,此方案沒有預料外的毒性,腹瀉與中性粒細胞減少發生率不高,毒性反應在可接受範圍[31].

  3、  靶向治療

  兩種靶向藥物Bavacizumab (Avastin) 和Cetuximab (C-225)己被美國FDA (2004年)和歐洲European Commission(2005年初) 批准用於轉移性結直腸癌。Avastin是對抗血管上皮生長因子A(VEGF- A)的單克隆抗體;C-225是對抗上皮生長因子受體(EGFR)的單克隆抗體。臨床試驗證實它們是與化療藥物聯合應用能顯著提高晚期結直腸癌病人的生存率。

  2001年7月至2003年1月在歐洲11個國家的56個研究中心開展的BOND研究[32],篩查了576 例患者, 474例( 82.1%) 患者表達EGFR, 其中329例入選, 按2∶1的比例隨機分為兩組, 218名患者接受西妥昔單抗聯合伊立替康治療, 111名患者接受西妥昔單抗單藥治療。西妥昔單抗的初始劑量為400 mg /m2, 第1周, 隨後為每週1次250 mg /m2。伊立替康則採用入組前最近用過的相同劑量和方案。單藥組出現疾病進展後可轉入聯合治療組。全部患者持續治療至疾病進展或出現不能接受的毒性反應。結果表明, 西妥昔單抗治療EGFR 表達的晚期大腸癌的有效率為10.8%, 而與伊立替康聯合的有效率為22.9%。聯合治療組的中位至疾病進展時間達4.1個月, 明顯長於單藥組的1.5 月( P < 0.001) , 並且聯合組的生存期為8.6個月, 也更長於單藥組的6.9個月(P=0.48)。尤其是對伊立替康治療1個月內進展的亞組患者, 聯合組的有效率為25%, 高於西妥昔單抗單藥組的14.1%( P=0.07) 。值得注意的是, 對以往草酸鉑和伊立替康治療均失敗的亞組病人, 聯合組的有效率達22.2%, 也明顯高於單藥組的8.5%( P=0.01)。

  四 、結直腸癌輔助性放射治療

  針對直腸癌手術區域性復發,早在二十世紀五十年代就有學者試圖利用有效的術前放療作為輔助治療以控制晚期病人的術後區域性復發。術前放療的優點主要是減少手術時腫瘤接種、降低腫瘤分期,增加手術切除和保肝的可能性、腫瘤床供血供氧良好有利放療。雖然早期回顧性研究提示術前放療對Dukes’C 期直腸癌病人有令人鼓舞的提高生存率的作用,與單純手術者比較為37 %比23 %。還有幾個隨機試驗似乎證實術前放療有提高生存率的好處。但後來10 個隨機試驗中9個試驗不能證明術前放療對生存率有好作用,1987 年以前發表的術前放療隨機試驗的彙總分析支援術前放療沒有提高生存率的作用[33] 。但是術前放療確實能加強區域性控制並且能降低分期、增加保肛機會。

  最近結直腸癌研究合作組彙總22 個隨機試驗,其中術前放療14 個試驗共6 350例;術後放療8個試驗共2 157例,有放療的總生存率比單純手術者稍好(5 年生存率45 %比42. %; 10 年生存率26. 9 %比25. 3 %) ,術前放療組5 年和10 年區域性複發率分別為12. 5 %和16. 7 % ,而單純手術者分別為22. 2 %和25. 8 %( P < 0. 00001) ;術後放療組5 年區域性複發率為15. 3 % ,而單純手術者為22. 9 %( P =0. 0002) 。可見,無論術前或術後放療對加強區域性控制減少復發有顯著作用。術前放療組死亡稍低於單純手術組(45 %比50 %,P = 0. 0003) 但治療後1 年內死於他因的卻有所增加(8 %比4 %,P <0.0001) 。作者還認為高劑量術前放療( > 30 Gy)似乎更優於術後放療[34] 。

  基於增加放療效果和防止遠處轉移以及進一步爭取提高生存率,所以除放療外,再加化療――術前或術後放化療。胃腸腫瘤研究組GITSG- 7175 隨機試驗表明術後放化療比單純手術者有顯著好處,5 年區域性複發率11 %比20 %;遠處轉移率26 %比36 %;5 年生存率59 %比44 %[35] 。另一個研究是中北部腫瘤治療組Mayo794751 試驗亦證實放化療對區域性控制和生存率有好處。美國癌症研究所的共識會推薦對T3/ 4或淋巴結轉移的直腸癌作術後放化療[33]。

  2005年Gerard[36]等報告一項隨機試驗的結果,闡明放療加化療的療效。從1993-2003年733例分別隨機進入單純放療組(45Gy/ 25次/5周) 和放化療組(除上述方案放療外,再加CF 20 mg/m2 靜注,5 - Fu 350 mg/m2 靜注,d1 - 5 ,第1、5周施行) ,放療後3 - 10周手術。術後兩組病人均接受4 療程輔助化療(方案同前) 。結果放化療組術前達到腫瘤消失(pCR) 佔11. 7 % ,明顯優於單純放療組(3.7 %,P < 0. 0001) ,但3 - 4級毒性反應也升高(14. 6 %比2. 7 % ,P < 0. 0001) ,5 年總生存率分別為67. 8 %比66. 6 % ,並無明顯差異。至於術前放化療與術後放化療兩者誰優誰劣尚未確定,但目前多趨於術前放化療。

  儘管術前放化療越來越受到學者接受和推廣,但是具體的放療方案尚有很多爭議。

  五、 結直腸癌肝轉移的治療

  結直腸癌肝轉移是影響結直腸癌預後的重要因素,25%的結直腸癌患者確診時即伴有肝轉移,另有25%患者則在根治術後出現肝轉移,無法切除肝轉移灶的患者中位生存期僅6. 9個月[37.38]。約50%的結直腸癌患者最終死於本病,其死因主要與結直腸癌肝轉移有關。因此,結直腸癌肝轉移的診斷和治療,尤其是通過積極的綜合治療改善預後,一直是國內外學者的研究熱點。

  目前結直腸肝轉移的治療方案很多,包括手術治療、化療(全身靜脈化療和介入治療) 、基因治療和肝轉移灶的區域性治療(射頻消融、鐳射消融、無水酒精注射和冷凍切除術)等,其中手術是目前唯一有效的治癒手段。

  國外大宗病例報道治癒性肝切除術的手術死亡率為1%~2.8%,術後5年生存率為34%~38%[39] ,但僅有10% ~25%結直腸癌肝轉移患者確診時適於手術切除,因此各種非手術治療的作用正日益受到關注[40]。2001年Memon報道的薈萃分析(Meta Analysis)資料顯示,結直腸癌肝轉移手術後5 年、10 年生存率分別是16%~49%和17%~33%,手術死亡率0~9%[41]。

  目前最常用的化療方案有甲醯四氫葉酸鈣(calcium folinate, CF) + 5-Fu +奧沙利鉑(oxaliplatin, OX)的FOLFOX方案和5-Fu + CF +依立替康( Irinotecan, IRI)的IFL 方案。2004 年Goldberg[42]等報道一項國際多中心研究, 1999年5月~2001年4月共795例未經治療的轉移性結直腸癌患者入組FOLFOX、IFL、IROX三組中位腫瘤進展時間為8. 7、6. 9和6. 5月,有效率為45%、31%和35% , 中位生存期為19. 5、15. 0 和17. 4 月;結果顯示FOLFOX組顯著優於其他兩組;其嚴重毒副反應如噁心、嘔吐、腹瀉、血細胞減少性發熱、脫水症狀發生率也較低;含有OX方案組患者的神經毒性和血液學毒性較常見。該研究結果顯示FOLFOX方案是一個高效低毒方案,應推薦為治療進展期結直腸癌患者的標準方案。

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