病毒性肝炎在我國相當常見，乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染者分別為2000萬和560萬。肝炎患者的血小板減少發生率為10.6％-17.7％，HCV比HBV更易發生血小板減少(發生率分別為17.7％與13.1％)。美國大規模統計資料顯示，HCV患者的免疫性血小板減少症發生率為30.2/10萬，而在無病毒性肝炎者為18.5/10萬。
另一方面，免疫性血小板減少症患者肝炎病毒感染率也高於其他人群，20％的免疫性血小板減少症患者伴隨HCV感染。我國有學者報告，免疫性血小板減少症患者的HBsAg陽性率為14.7％，健康對照組為9.5％。
鑑於肝炎病毒感染與血小板減少密切相關，美國血液學會原發免疫性血小板減少症(ITP)診治指南與國際ITP共識一致推薦對年長的血小板減少患者常規進行肝炎病毒檢測。病毒性肝炎血小板減少與免疫性血小板減少症在發病機制與治療上既有相同之處，又有很大的區別。
這個問題尚未引起足夠的重視。臨床醫生往往簡單地參照免疫性血小板減少症方案對病毒性肝炎血小板減少患者進行治療。近年來在病毒性肝炎血小板減少的機制與治療研究上取得了一些重要進展，綜述如下。
一、病毒性肝炎血小板減少的發病機制
病毒性肝炎血小板減少的機制比較複雜，除併發免疫性血小板減少症外，還與多種因素有關。
1.免疫性血小板破壞：肝炎病毒(特別是HCV)感染可引起機體免疫系統紊亂，產生自身抗體並誘發混合型冷球蛋白血癥、乾燥綜合徵、關節炎與自身免疫性血小板減少等自身免疫性疾病。
Panzer等用直接單克隆抗體俘獲血小板抗原技術(MAIPA)檢測了48例HCV患者的抗血小板膜糖蛋白(GP)抗體，陽性率達66％(以抗GPⅢa為主)，抗病毒治療後抗體減少或消失。這表明HCV與抗血小板膜GP抗體的產生直接相關。
有人進一步研究其分子機制發現，HCV能與血小板膜CD81受體特異性結合形成新的抗原，機體產生的抗HCV-、CD81複合物抗體導致血小板破壞。此外，Zhang等通過噬菌體展示肽庫掃描技術發現HCV的coreenvelope
1、結構與血小板GPⅢa的49-66氨基酸序列有高度的同源性，HCV血小板減少患者的血清與core envelope 1高親和性結合。
他們在動物實驗中證實，NZB/WFI小鼠在注射重組core envelope 1蛋白後產生了相應抗體，同時發生血小板減少。這說明HCV的1通過與血小板GPllla49-66的類似結構，產生抗血小板的交叉抗體，引起血小板減少。
2、肝炎病毒對骨髓的抑制：E1Barbary等在慢性HCV感染者的骨髓體外短期巨核前體細胞培養中發現，巨核細胞集落形成單位(CFU-meg)受到抑制，且抑制程度與血小板計數以及血清TPO水平呈正相關Almeida等研究結果表明，60％的HCV感染者有血小板減少，而陰性者僅35％有血小板減少，這表明HCV與血小板減少直接有關。
3、脾功能亢進：慢性肝炎患者往往伴有不同程度的脾臟腫大，在合併肝硬化時更為顯著。門脈高壓所致的脾臟淤血是脾臟腫大的主要原因。大量血小板在脾臟淤滯，同時脾功能亢進時單核一巨噬細胞增生活躍，吞噬血小板能力增強。肝炎患者的脾臟大小與外周血血小板計數往往呈負相關。
長期以來人們一直認為脾功能亢進是病毒性肝炎患者血小板減少的主要原因，但有些患者無明顯脾腫大，而大約1/3脾腫大患者的血小板計數基本正常，部分患者在脾切除後血小板計數也未能恢復正常，因此脾腫大並不是肝炎患者血小板減少的唯一原因。
4、TPO合成減少：TPO主要由肝細胞合成。TPO通過與骨髓巨核細胞系的TPO受體(c-Mp1)結合，促進巨核細胞的生長、成熟以及血小板生成。肝細胞合成TPO減少導致了外周血血小板的減少。在肝臟破壞或肝細胞功能受損時TPO水平與血小板計數均明顯低於正常，並與肝臟受損程度相關。
Olariu等對HCV伴血小板減少患者進行了綜合分析，發現在血小板輕度減少時以血小板免疫性破壞為主，而血小板嚴重減少往往是由於血小板免疫性破壞與骨髓巨核細胞抑制共同作用的結果，血小板減少的程度與肝酶水平、病毒負荷以及肝纖維化密切相關。
二、病毒性肝炎血小板減少的臨床特點
病毒性肝炎伴血小板減少相當常見，主要發生在中老年患者。血小板計數通常為輕或中度降低，僅個別患者低至10×109/L。血小板減少的程度與肝臟損害以及纖維化的嚴重性直接相關。病毒性肝炎血小板減少的臨床表現與免疫性血小板減少症相同，以面板瘀點瘀斑、鼻出血與齒齦出血為主。一般認為，HCV併發ITP患者的出血可能性低於不伴HCV者，但發生嚴重出的患者比例(25％)高於後者( 10％)。我國的資料顯示這兩組患者在血小板計數與出血程度上沒有差異。
三、病毒性肝炎血小板減少的治療
ITP的治療較為單一併已規範化。由於病毒性肝炎血小板減少牽涉到肝炎與血小板減少兩方面的問題，對其中一方面的治療可能加重另一方面的病情，臨床醫生往往處於兩難的選擇，增加了治療上的困難。
1、糖皮質激素：糖皮質激素是ITP的主要一線藥物，但對病毒性肝炎伴ITP患者的效果相對較差，有效率約50％。長期使用糖皮質激素會使肝炎病毒複製趨於活躍，加重肝臟損害。
Rajan等用潑尼鬆治療HCV陽性血小板減少患者，7例患者中有6例HCV病毒數量增加伴肝酶升高，2例有血清膽紅素增高。因此臨床醫生對病毒性肝炎血小板減少患者採用糖皮質激素治療應慎重考慮，對血小板計數≥30×109/L且出血傾向不嚴重的患者儘量避免應用糖皮質激素。
2、靜脈丙種球蛋白(IVIG)：IVIG抑制單核巨噬細胞清除包被抗體血小板的作用;按ITP常規劑量1.0g.kg-1.d-1，連用2d，可使2/3的病毒性肝炎伴ITP患者血小板數上升，但僅維持1-2周，故主要適用於重症患者。
3、免疫抑制劑：用於治療慢性ITP的免疫抑制劑(如環磷醯胺、硫唑嘌呤、CsA、黴酚酸酯、利妥昔單抗)均對肝臟有毒性作用，並可能促使肝炎病毒複製。
這類藥物不推薦作為病毒性肝炎伴ITP患者的常規治療，僅用於有明顯出血的頑固性病例。脾切除對部分頑固性病毒性肝炎伴ITP患者有效，但應結合肝功能、肝硬化與門脈高壓等因素綜合考慮後再確定是否需要手術。
4、抗肝炎病毒治療：干擾素α通過增加機體NK細胞的數量與功能抑制肝炎病毒的複製，具有抗病毒、免疫調節和抗肝纖維化作用，是目前治療慢性病毒性肝炎首選的藥物之一。干擾素α主要通過加強肝炎病毒的滅活與減輕肝臟炎症反應，有助於血小板生成的恢復。但干擾素本身對骨髓有直接抑制作用，可引起血小板減少。
因此干擾素對病毒性肝炎伴ITP是一把雙刃劍。部分活動性肝炎患者因血小板水平過低不適合抗病毒治療或在抗病毒治療過程中因血小板減少不得不減量或停藥。Iga等用干擾素α治療22例HCV併發ITP患者，其中12例患者HCV
RNA水平降低、肝功能改善，同時血小板計數升高;其他10例未見抗病毒效果患者的血小板減少加重。
這說明干擾素α只有在發揮抗病毒作用的同時才能使血小板計數增高。也有人提出，較長時間(24周)干擾素治療升高血小板的作用效果比短時間(4-16周)用藥更明顯，療效持續時間也更長。值得注意的是，干擾素在個別患者可能造成嚴重的血小板減少與出血，停藥後可恢復正常。
此外，利巴韋林也是一種廣泛應用的抗病毒藥物。干擾素與利巴韋林聯合用藥有協同作用，已成為病毒性肝炎標準的治療方案，在多數患者可以有效地清除病毒。綜合分析資料表明，單用普通干擾素對慢性HCV患者的持續病毒學應答率(sustained virologicalresponse，SVR)為14％，單用聚乙二醇干擾素患者的SVR為31％，而干擾素與利巴韋林聯合用藥患者的SVR達55％。
5.TPO類似物：血小板白身抗體不僅造成血小板過度破壞，還可導致骨髓巨核細胞增殖和成熟障礙，使血小板生成減少。TPO通過刺激巨核細胞成熟增殖與血小板生成使外周血血小板數增加。目前主要有兩種TPO類似物，一種為重組的肽體制劑羅米司亭(romiplostim)，另一種為小分子非肽類似物艾曲波帕( eltrombopag)。
這兩個藥物均已成為慢性ITP重要的治療藥物。TPO類似物對病毒性肝炎血小板減少也同樣有效，使得一些因血小板減少無法用抗病毒藥物的患者能接受治療。
McHutchison等用三種劑量(30、50、75mg)艾曲波帕治療HCV血小板減少，4周後分別有75％、79％與95％的患者血小板計數明顯上升，分別有36％、53％與65％的患者完成了干擾素與利巴韋林聯合抗病毒治療;而在未服用艾曲波帕對照組中僅6％患者完成抗病毒治療。
在一個最新的多中心、隨機對照與雙盲法的Ⅲ期臨床研究中，HCV合併血小板減少的患者服用艾曲波帕或安慰劑，同時給予聚乙二醇化干擾素a2a與利巴韋林(ENABLE1方案)或聚乙二醇化干擾素α2b與利巴韋林(ENABLE 2方案)，結果ENABLE
治療組6g％的患者PLT增高至50×l09/L，未用艾曲波帕的對照組僅為15％;ENABLE 2治療組的81％患者血小板數持續增高，對照組為23％。此外，ENABLE 1治療組與ENABLE2組各有23％與1g％的患者HCV病毒被控制，而對照組分別為14％與13％。這個結果清楚地表明，艾曲波帕升高血小板的作用使原本不適合抗病毒治療的患者可以接受干擾素治療，提高了抗HCV的有效性，但個別患者因肝酶升高而被迫停藥。美國FDA最近已正式批准艾曲波帕用於慢性HCV血小板減少。
四、結語
病毒性肝炎易併發血小板減少，而相當一部分ITP患者的發病與病毒性肝炎有關，因此對成人ITP患者均應做肝炎病毒的檢測。病毒性肝炎血小板減少的發病機制比ITP複雜，也增加了治療的困難，需要從抗病毒與治療血小板減少兩方面考慮，這兩種治療往往相互矛盾。
臨床醫生應重視病毒性肝炎血小板減少與ITP在治療上的區別，根據患者的肝臟損害程度、病毒負載量、血小板水平、出血嚴重程度與藥物不良反應等多種因素進行個體化處理。TPO類似物與抗病毒藥物聯合治療具有較好的效果，將會成為病毒性肝炎血小板減少治療的主要方法。
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