純紅細胞再生障礙性貧血(pure red cell aplasia，PRCA)簡稱純紅再障，是指因骨髓中紅系細胞顯著減少或缺如所致的貧血。PRCA的特徵性表現為正細胞正色素性貧血伴網織紅細胞減少，骨髓紅系前體細胞極度減少或缺如。過去PRCA曾有幼紅細胞再生不良(erythroblast hypoplasia)、幼紅細胞減低症(erythroblastopenia)、紅細胞生成不良(red cell agenesis)、低再生性貧血(hypoplastic anemia)、增生不良性貧血(aregenerative anemia)等名稱。1922年國外學者Kaznelson首先描述了PRCA並將其從再生障礙性貧血(aplastic anemia)中分離出來。儘管PRCA發病率低，但因其發病與免疫機制有關，故仍引起了眾多學者的關注。
PRCA可以分為遺傳性及獲得性兩種。遺傳性PRCA(Diamond-Blackfan貧血)多數在出生後一歲以內發病，三分之一是常染色體顯性遺傳，75％的患者應用糖皮質激素治療有效，無效者可行異基因造血幹細胞移植。獲得性PRCA按病因分為原發性和繼發性，後者可繼發於微小病毒B19感染、大顆粒淋巴細胞白血病(large granular lymphocytic leukemia，LGLL)、其他淋巴增殖性疾病、胸腺瘤、自身免疫性疾病、造血幹細胞移植後、抗紅細胞生成素抗體、使用某些損傷性藥物等。PRCA還可按病程分為急性與慢性，急性者多見於兒童，可表現為自限性過程;慢性者多見於成人。由於病因不同，PRCA的臨床表現呈高度異質性，因此治療方案的選擇應針對其發病機制來確定。
一、病因及發病機制：
(一)微小病毒B19相關PRCA：Parvovirus病毒是最小的DNA病毒，含有一個單鏈DNA基因組，具有組織趨向性。血型P抗原(紅細胞糖苷酯)是病毒進入細胞的主要受體，且病毒複製僅限於紅系祖細胞內[1]。體內及體外研究發現此病毒可溶解靶細胞並終止紅系造血功能。紅系造血衰竭有可能是微小病毒B19感染的唯一表現。正常情況下感染該病毒後1-2周通過體液免疫可使反應終止。在有免疫缺陷的宿主如器官移植受者、HIV感染或化療後患者，由於特異性抗體缺乏，病毒感染持續存在而造成純紅再障的發生[2]。非免疫缺陷人群感染PV-B19後可引起兒童傳染性紅斑、溶血性貧血再障危象、妊娠期死胎等。
(二)T細胞和NK細胞介導的PRCA：研究發現大顆粒淋巴細胞(large granular lymphocyte，LGLs)增殖異常與PRCA密切相關。LGLs可分為T細胞型和NK細胞型兩種。T-LGLs表達CD3及αβTCR(少數為γδTCR);NK-LGLs多數為慢性淋巴增殖性疾病，CD3陰性且不表達TCR。LGLs可通過以下方式觸發對幼紅細胞的溶解：(1)經T細胞受體(T cell receptor,TCR)識別表達於紅系祖細胞上的某種未知的配體[3]。(2)通過抗紅系祖細胞的抗體與LGLs膜表面的FcR(即CD16分子)結合[4]。(3)靶細胞HLA-I類分子表達減少所致的“抑制作用缺失”機制。由於紅系祖細胞(CFU-E)的MHC-I類分子表達減少或缺失，導致其被自身的NK細胞識別並裂解[5]。此種PRCA常發生在γδT-LGL增殖性疾病患者。
(三)抗體依賴性PRCA：Krantz等首次報道PRCA患者血漿在體外可以抑制其自身骨髓細胞的血紅蛋白合成。抗EPO抗體相關的PRCA患者血清在體外也能抑制紅系祖細胞的生長[6]。儘管PRCA可由抗內源性EPO自身抗體引起，但罕見發生在從未使用重組人EPO治療的患者。有報道重組人EPO相關PRCA的發生主要與劑型改變有關，其次是產品的橡膠塞無塗層、皮下給藥等少見情況[7]。抗體依賴性PRCA也可發生於異基因造血幹細胞移植患者。有報道在接受ABO血型不相符供者的造血幹細胞移植患者可發生遲發性溶血及PRCA，原因可能是由患者體內同種血凝素抗體特別是IgA抗體與不相容的紅系祖細胞血型抗原發生反應所致，同時還觀察到患者的網織紅細胞恢復時間與血凝素抗體消失時間直接相關[8]。
(四)胸腺瘤相關PRCA：胸腺瘤是胸腺的上皮腫瘤，與副腫瘤性自身免疫病有關，最常見於重症肌無力。胸腺瘤導致PRCA的具體發病機制尚不清楚，可能是由於胸腺瘤細胞對自體反應性T細胞克隆的形成及活化的抑制能力低於正常胸腺上皮細胞所致。許多患者在胸腺瘤切除術後發生PRCA。免疫抑制劑治療有效、寡克隆T細胞擴增等現象支援胸腺瘤相關PRCA是由自身免疫機制介導的[9]。
(五)MDS相關的紅系增生不良：獲得性PRCA可以是MDS的一種早期表現形式。一項對360例MDS患者的紅系增生情況的分析顯示，其中有6例(1.7％)伴有紅系增生低下[10]。可能有多種不相關的基因缺陷可導致MDS患者紅系造血衰竭，如體外實驗觀察到N-RAS基因突變可以誘導紅系前體細胞增殖缺陷[11]。
(六)其它原因所致PRCA：各種惡性血液病、實體瘤、感染、自身免疫性疾病及膠原血管病、妊娠以及嚴重腎衰均可導致PRCA。另有報道50餘種藥物與PRCA有關，如苯妥英鈉、磺胺類、硫唑嘌呤、抗結核藥、普魯卡因、利巴韋林等。
二、診斷與初始評估
仔細詢問病史包括用藥史及感染史;肝腎功能檢查;自身抗體系列(包括抗核抗體、抗EPO抗體等);骨髓穿刺、活檢對診斷PRCA至關重要(如骨髓塗片出現散在巨大原始紅細胞是持續性PV-B19感染的特徵性改變);骨髓細胞遺傳學檢查;TCR分析及流式細胞免疫表型分析(CD2，CD3，CD4，CD5，CD8，CD16，CD56，CD57等)，尤其注意除外LGLL及NK細胞慢性淋巴增殖性疾病;病毒學相關檢查;CT或MRI影像學檢查除外胸腺瘤或其它淋巴腫瘤。
純紅再障的診斷沒有國際統一標準。我國1987年中華血液學會第四屆全國再障會議制訂的標準如下：1，臨床有貧血症狀和體徵，無出血，無發熱，無肝脾腫大。2，實驗室檢查：血紅蛋白低於正常;網織紅<1％，絕對值減少;白細胞及血小板計數均在正常範圍，分類及形態正常。血細胞比容較正常減少。MCV、MCH、MCHC在正常範圍。骨髓象：紅系各階段顯著低於正常值，有核紅細胞少於5％;粒系和巨核細胞系正常;三系無病態造血且罕有遺傳學異常。Ham試驗及Coombs試驗陰性，尿Rous試驗陰性。血清鐵、總鐵結合力及鐵蛋白可增加。純紅再障的診斷要點是血象及骨髓象紅系明顯減少。其他各項檢查是為了與其他貧血鑑別。
三、治療要點
1、免疫抑制治療：胸腺瘤、有EPO抗體或接受相關治療一個月仍無紅系造血恢復跡象的患者應考慮實施免疫抑制治療。免疫抑制劑包括糖皮質激素、環孢素、CTX、ATG、抗CD20單抗、抗CD52單抗等[12]。文獻報道激素、CTX、環孢素治療PRCA的療效分別為30~62％、7~20％、65~87％;激素聯合CTX對難治性患者有效率約50％左右[13]。由於PRCA屬於少見病，尚無大系列前瞻性研究結果作為最佳治療選擇的依據，因此應當仔細權衡藥物的長期療效與不良反應。
(1)皮質類固醇激素(Corticosteroid)：糖皮質激素是最先用於PRCA治療的免疫抑制劑，目前也是首選治療方法尤其是青少年患者。強的鬆1mg/Kg/d口服直至緩解，大約40％患者在四周內緩解，當紅細胞壓積達到35％時可逐漸減量，建議用藥一般不超過12周。激素治療的主要不足是復發，多發生在緩解後一年內，復發者經治療約77％可再次獲得緩解[14]。由於糖皮質激素的副作用如肌病、感染、高血糖、骨折等常導致被迫停藥，用藥過程中應予注意。
(2)環孢素A(Cyclosporin A, CsA)：目前報道的CsA總有效率在65％
~87％，推薦用於獲得性PRCA的一線治療。CsA也是胸腺瘤相關性PRCA最有效的藥物[15]。日本PRCA研究協作組對185例患者的回顧性分析顯示[16]，CsA和糖皮質激素治療的緩解率分別為74％和60％;平均無復發生存CsA組為103個月，優於激素治療組(33個月)。CsA的起始有效劑量為4.8
± 1.2mg/Kg，維持治療可減少復發及輸血相關不良事件發生。腎毒性是CsA的主要限制性副作用，用藥期間要密切觀察並逐漸減小劑量至最小維持量。
(3)細胞毒性藥物：包括硫唑嘌呤、環磷醯胺等，此類藥物更適合LGLL相關性PRCA等本身需要進行細胞減量的疾病。已有報道CTX單藥或聯合糖皮質激素、環孢素等用於治療PRCA。在CTX±糖皮質激素的總反應率大約為66％~100％，中位持續緩解時間32~53個月，聯合CTX較單用強的鬆有更長的緩解時間[17]。有報道在14例LGLL相關PRCA患者中仍有2例分別在停止CTX維持治療後21個月和39個月復發。臨床醫師應當注意長期應用CTX的治療相關性第二腫瘤、性腺毒性等不良反應。建議口服CTX誘導治療最好不超過6個月，然後換用其它毒性相對較小的藥物如CsA維持治療。某些治療無效的患者可能對氟達拉濱或克拉屈濱有反應[18]。
2、PRCA的生物學治療及其它措施：已有文獻報道，獲得性PRCA應用ATG、阿侖單抗(alemtuzumab)、達利珠單抗(daclizumab)等治療有效，但長期療效有待進一步觀察。靜脈丙種球蛋白含有微小病毒B19中和抗體，對免疫缺陷患者B19病毒感染相關的PRCA有效，可顯著提高網織紅細胞數及血紅蛋白水平。也有報道經脾切除及血漿置換治療獲得緩解者。部分PRCA患者經血漿置換後獲得長期改善，推測可能與去除了致病抗體有關。胸腺瘤應及時切除以防止惡性腫瘤區域性擴散，但手術並不能改善骨髓造血功能。雄激素、促紅素、脾切除術、造血幹細胞移植均不推薦做為純紅再障的常規一線治療方案。
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