原發性小頭畸形指妊娠期間腦組織發育小於正常值。繼發性小頭畸形指腦組織在孕期發育正常，而出生後發育受限。目前的研究認為原發性小頭畸形是因神經元產生時分裂減少致數目減少，繼發性小頭畸形是指在神經元分化過程中其足突連線和樹突數目的減少所致。進一步研究發現小頭畸形與遺傳也有一定的關係，本文將對小頭畸形的影響因素進展進行綜述。
1、定義
小頭畸形以頭圍減小定義，並進而認為繫個體腦組織容量的明顯減少所致。臨床上診斷小頭畸形是指枕額徑比同齡同性別者小3個標準差，而股骨長度在正常值的2個標準差之內，常伴有智力低下的一種疾病［1］。因為人類大腦55％由大腦皮質構成，而小頭畸形的個體大腦皮質明顯減少，而且大部分發育遲緩，從而導致智力低下［2］。小頭畸形發病率低，國內外報道均少。自從Mochida和Walshi首次總結小頭畸形以來，隨著時間的推移，在此領域的研究已有了令人興奮的進步［3，4］。
2、小頭畸形的分類
將小頭畸形分為原發性和繼發性對理解小頭畸形的病因是有幫助的。原發性小頭畸形指妊娠期間，腦組織發育明顯小於孕周的正常值；繼發性小頭畸形指腦組織在孕期發育正常，而出生後發育受限導致小於正常。目前的研究認為原發性小頭畸形是因神經元產生時分裂減少致數目減少；繼發性小頭畸形是指在神經元分化過程中其足突連線和樹突數目的減少所致。前者多發生在孕32周前（神經元發生主要在胎齡21周時），表現為神經細胞的減少；而後者發生在出生後（突觸連線和髓鞘的形成發生在出生後），表現為神經元突觸連線減少或神經元數目正常而其活性降低［5，6］。
3、小頭畸形的成因
3.1 非遺傳因素 原發性小頭畸形的病因主要是非遺傳因素，有學者對106例小頭畸形患者統計各影響因素比例：早孕感染［7］（尤其是弓形蟲感染）20.75％、新生兒缺氧缺血性腦病16.98％、新生兒顱內出血10.78％、早產12.26％、染色體異常7.55％、腦膜炎腦病5.66％［8］，此外意外的腦外傷、感染梅毒以及孕婦大量酒精的攝入等也是影響因素［9，10］。而由於暴露於酒精而引起胎兒神經細胞的減少的情況也涉及重要的遺傳因素（如一氧化氮合酶的活性）［11］，從而對可能具有胎兒酒精綜合徵（可能導致智力發育障礙和小頭畸形）危險的高危妊娠的識別有重要的社會健康意義。
3.2 遺傳因素 進一步研究發現小頭畸形與遺傳也有一定的關係，本文將重點講述小頭畸形的遺傳因素。神經細胞的發生：所有的胎兒中樞神經系統細胞均來自假復層神經上皮細胞。這些新生的神經細胞逐漸遷移到一定的位置並開始形成具有功能的突觸。這些神經細胞的先行者經歷兩次有絲分裂，第一次有絲分裂發生在神經上皮，為神經上皮細胞的均衡分裂，隨後再發生一次不均衡分裂，從而使神經細胞成倍增加。因此改變可分裂的神經上皮細胞的數量是增加最終的神經細胞數量的最有效方法。在神經元的發生過程中，那些未能與靶細胞或靶組織建立連線的神經元都在一定時間死亡，研究發現β-catenin在神經元的連線建立方面具有重要的作用。其在大鼠體內的過表達能導致鼠出生時腦體積明顯增加。這些均提示β-catenin在神經元分裂的控制中發揮了重要的作用。轉錄因子在神經元的發生中也發揮了重要的作用。例如，最近發現的啟用轉錄因子5（ATF5），一種鹼性亮氨酸拉鍊轉錄因子，能阻斷神經上皮細胞的分裂［12］。
3.3 常染色體病性原發性小頭畸形（recessive primary microcephaly,MCPH） MCPH個體出生時表現為頭圍明顯減小和智力障礙，而無其他神經生物學異常［13］。腦掃描顯示整個腦減小，影響嚴重的主要為大腦皮質。導致MCPH的兩個基因為microcephalin和abnormal spindle in microcephaly （ASPM）［14］，這些基因的突變就導致截短的蛋白產生，從而導致小頭畸形的產生，但突變的位置與小頭畸形的嚴重程度無關［15］。進而提示ASPM蛋白的功能缺失是導致MCPH的原因。這兩個基因均表達在哺乳動物胚胎和胎兒大腦神經上皮細胞。
3.4 染色體斷裂綜合徵 染色體斷裂綜合徵是多組遺傳性疾病，表現為DNA損傷後修復不完善，這種由DNA損傷累積而引起的染色體損傷可在顯微鏡下發現。小頭畸形可發生在一些染色體斷裂綜合徵如：Bloom綜合徵（主要由重組Q蛋白的突變引起）和Nijmegen斷裂綜合徵［16，17］。Seckel綜合徵也是1個例子，通常體重＜1.5kg，發生不成比例的小頭畸形［18］。
3.5 代謝性疾病 許多先天性代謝疾病與繼發性小頭畸形有關，但很少和原發性小頭畸形有關。常染色體病MCPHA以進行性小頭畸形和預期壽命縮短為特徵，其發生與SLC25A19基因的一個氨基酸被替代從而使其失去活性有關［19］。MCPHA引起大腦發育異常的原因是線粒體的DNA合成功能受到抑制，從而導致能量不足。
3.6 繼發性小頭畸形綜合徵 （Rett綜合徵）主要特徵為繼發性小頭畸形，此類患者在出生6~18個月開始，發病前的頭的大小和神經功能均正常，隨著疾病的進展，與大腦發育障礙一致的行為衰退也表現出來，並導致智力障礙和頻繁抽搐。這一疾病通常發生在女性，其原因是X連鎖的MeCP2基因發生突變所致［20］。近來研究顯示MeCP2基因在建立和維持神經元功能方面具有重要的作用。
3.7 神經細胞遷移異常病變 這類疾病是指神經元在神經上皮發生時是正常的，但在隨後轉移到中樞神經系統的正確位置併發揮作用的神經元比例不足［21］。以下這類疾病會發生小頭畸形，如reelin突變通常發生原發性小頭畸形，而Miller-Dieker綜合徵通常發生於繼發性小頭畸形，但其發生頭圍減小的原因尚不清楚。這類疾病通過核磁共振可診斷。此外，小頭畸形的遺傳性原因還可從進化方面分析［22］。
總之，與小頭畸形發生相關的神經性病變陸續被發現，每種表型均因少量的基因功能障礙所致。隨著對這些基因的識別和對神經發育過程的認識增加，對小頭畸形的認識將進一步增加。
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