乳腺導管內乳頭狀瘤是良性病變，約佔乳腺全部良性病變的5.3％，實性病變的3％左右。多數病例缺乏特異的臨床表現和影像學徵象，常需通過穿刺活檢和手術獲得正確診斷，同時在病理學定義和癌變診斷標準上也存在諸多分歧，且缺乏規範的診治流程。本病屬良性病變，目前尚無前瞻性臨床隨機對照研究，文中的證據主要參考了大宗病例對照研究和回顧性研究的結論。
乳腺導管內乳頭狀瘤的分類
根據解剖學部位和組織學特徵將導管內乳頭狀瘤分為兩型：中央型(單發)和外周型(多發)。中央型導管內乳頭狀瘤起源於大導管，通常位於乳暈下，不累及終末導管小葉單位;外周型導管內乳頭狀瘤則起源於終末導管小葉單位。本病多為中央型，常見於年齡30～50歲的女性;外周型僅佔總數的10％左右。既往曾將外周型導管內乳頭狀瘤稱之為乳頭狀瘤病，現已棄用。
一、臨床症狀
中央型導管內乳頭狀瘤多以單側單孔乳頭溢液為主要表現，常為血性或漿液性。部分患者體格檢查時可觸及乳腺腫物，多位於乳暈周邊，擠壓腫瘤所在區域，乳頭相應乳管開口處可有血性或其他性質液體溢位。
外周型導管內乳頭狀瘤多表現隱匿，有時可有血性或漿液性溢液，當乳頭狀瘤成簇生長時，有時可觸及腫物。
二、輔助檢查結果
1、超聲：
超聲診斷導管內乳頭狀瘤的靈敏度要高於乳腺X線檢查[5]。大部分病灶的美國放射學會乳腺影像報告和資料系統(Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS)分類通常為3類。表現常為實性低迴聲腫物，形態規則、邊界清晰;有時可表現為邊界清晰的囊實混合性腫物。位於擴張導管內的乳頭狀瘤有時會與囊內結節相混淆，但是通過細緻的掃查，可發現鄰近的非擴張乳管而確診[5]。當存在梗死或鈣化，或多個病灶成簇分佈時，BI-RADS分類可達4類或更高。
2、乳腺X線檢查：
可見圓形或卵圓形、邊界清晰的孤立腫物影，典型者位於乳暈周圍。周邊不伴有結構紊亂，有時可見腫物周圍有透明暈環存在。部分可表現為多發腫物。25％左右的乳頭狀瘤，可以在腫物記憶體在微鈣化或粗大鈣化[6]。當乳頭狀瘤記憶體在硬化或梗死時，會引起結構紊亂，這種表現有時易與浸潤性癌相混淆[7]。較小的中央型導管內乳頭狀瘤，在乳腺X線檢查中常無陽性發現。外周型乳頭狀瘤在乳腺X線片上常無異常改變，部分可表現為外周型微鈣化或多發小結節。
3、MRI：
MRI對於乳頭狀瘤病變診斷的靈敏度較高。無論是術前確定手術切除範圍，還是檢測超聲無法查到的病變，其對於外周型病變的評估更有價值[8]。乳頭狀瘤可表現為邊界清晰的高訊號影像。較大的病變可呈現不規則的邊界，並且快速對比增強。增強曲線的評估通常沒有作用[8]。
4、乳頭溢液的細胞學檢查：
乳頭溢液的細胞學塗片提供了正常、異型性或惡性病變的資訊，但其診斷乳頭狀瘤的陽性率較低。乳頭狀瘤的形態學特徵有時與低級別癌細胞相似，此時需要通過組織活檢來進一步明確診斷[9]。
5、乳腺導管造影：
進行選擇性乳腺導管造影時，約90％的病例可見導管內有光滑圓形充盈缺損，或可見乳腺導管突然中斷，斷端呈光滑杯口狀，還可表現為導管迂曲、擴張。在斷端或充盈缺損區的近端導管可有明顯擴張。較大的導管內乳頭狀瘤可見病變乳管擴張呈囊狀，管壁光滑，其間可見分葉狀充盈缺損。
6、乳管鏡：
導管內乳頭狀瘤的鏡下表現為導管內紅色或淡紅色及紅、黃、白相間的實質性佔位，表面光滑或呈小顆粒狀，在管腔內可小範圍前後移動，周圍管壁光滑有彈性。通過乳管鏡可在直視下進行乳腺導管灌洗，或為導管系統中較深部的病變做術中引導[10]。與直接採集乳頭溢液做細胞學診斷相比較，經乳管鏡檢查後行導管灌洗可使灌洗液中的導管上皮細胞數明顯增加，而有利於細胞學診斷[11]。
乳腺導管內乳頭狀瘤的診斷和鑑別診斷
一、診斷
臨床診斷應包括病史、臨床表現、體格檢查和超聲、乳腺X線檢查等。儘管本病往往缺乏特異性影像學徵象，但常規的影像學檢查資訊有助於鑑別診斷。以腫物為主要表現者，可採用超聲引導下的空芯針穿刺取得組織進行組織病理學診斷。以乳頭溢液為主要表現者，可進一步行乳頭溢液的細胞學檢查、乳管鏡或乳腺導管造影檢查。
MRI在評估乳頭狀病變中的作用仍有爭議[12]。MRI適用於超聲發現導管擴張、直徑>3mm，既往有乳頭狀瘤病史、乳腺癌家族史，或懷疑有外周型導管內乳頭狀瘤的患者。乳腺導管造影是一種有創性檢查，在病變檢測中有侷限性，可酌情使用[3,13]。
穿刺活檢常有助於診斷導管內乳頭狀瘤。細針穿刺診斷惡性病變的準確性要明顯低於粗針穿刺，有時也會出現假陽性結果，特別是存在硬化性乳頭狀病變時。粗針穿刺診斷惡性病變的準確性約為84％[14]，並不能完全替代外科手術活檢[15,16,17]。一項包括34項研究2236例病例的Meta分析的結果顯示，346例經空心針穿刺診斷為非惡性乳頭狀病變的病例，在隨後的外科手術切除時發現為惡性病變，低估率為15.7％[18]。
二、組織病理學特點
中央型和外周型導管內乳頭狀瘤均以密集而分支的結構為特徵，由纖維血管軸心、單層肌上皮細胞和外覆上皮細胞構成。肌上皮細胞通常不明顯，使用肌上皮細胞標誌物進行免疫組化染色，如平滑肌肌球蛋白重鏈、鈣調蛋白、p63等，均有助於證實其存在。上皮成分由單層立方、柱狀細胞構成，可伴有普通型導管增生灶。
出血或梗死可繼發於穿刺活檢或纖維血管軸扭轉。常見間質纖維化，廣泛者可遮蓋乳頭狀結構，這種病變曾稱為硬化性乳頭狀瘤，為導管腺瘤的一個亞型。上皮巢可嵌入纖維化區域，酷似浸潤癌，肌上皮層的保留可證實其良性本質。乳頭狀瘤所在的導管通常擴張，可作為活檢或切除標本中存在乳頭狀瘤病變的線索。
三、鑑別診斷
乳腺導管內乳頭狀瘤需與以下疾病進行鑑別。
1、纖維腺瘤：
實性乳頭狀瘤需要與纖維腺瘤相鑑別。纖維腺瘤較大及表淺時，體格檢查時可觸及。超聲多表現為邊界清晰、形態規則的低迴聲腫物，有時可有小分葉存在，BI-RADS分類多為2～3類。乳腺X線檢查可表現為形態規則、邊界清晰的等或略高密度腫物影，BI-RADS分類多為3類。
2、其他導管內乳頭狀病變：
與導管內乳頭狀瘤相比，其他導管內乳頭狀病變(如導管內乳頭狀瘤伴非典型增生或導管原位癌、乳頭狀導管原位癌、包裹性乳頭狀癌、實性乳頭狀癌)的臨床表現與影像學徵象均缺乏特異性，需要通過組織病理學來確診(見2012年WHO頒佈的第四版乳腺腫瘤分類)。當乳頭狀瘤記憶體在硬化或梗死時，其影像學BI-RADS分類可達到4C或5類，與惡性病變難以鑑別。當乳頭狀瘤伴有微鈣化時，其惡性可能也增大。
有兩種方法定義乳頭狀瘤伴不典型增生及原位癌，採用何種尚存爭議。其一，乳頭狀瘤內非典型導管上皮增生範圍≤3 mm時為不典型性導管內乳頭狀瘤，若>3 mm則診斷為導管內乳頭狀瘤伴導管內癌。其二，以不典型增生範圍30％作為診斷閾值[23]。目前WHO推薦採用第1種方法進行鑑別。
乳腺導管內乳頭狀瘤的外科治療
所有診斷為導管內乳頭狀瘤的病變，尤其是外周型導管內乳頭狀瘤和伴有血性溢液的導管內乳頭狀瘤，均應常規行包括病變導管在內的區段切除術。對於單發、不伴有乳頭溢液的良性乳頭狀瘤，半數以上的參與專家建議行開放手術切除;在有裝置條件的醫院，也可在超聲引導下使用真空輔助活檢系統進行完整切除。還可通過乳管鏡術中定位指導開放性手術或直接切除導管內乳頭狀瘤。如病變多發涉及全乳腺時，超過9成的參與討論專家贊成行全乳腺切除術+乳房重建;因此，可酌情考慮全乳腺切除術或全乳腺切除術+乳房重建。若術中或術後病理診斷為導管內乳頭瘤惡變，遵循乳腺癌的處理原則。
乳腺導管內乳頭狀瘤的預後：
外周型導管內乳頭狀瘤和伴有非典型性病變的乳頭狀瘤其繼髮乳腺癌的風險增高。
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