歐洲肝臟研究學會乙肝防治指南（2009年）
來源:中國醫學論壇報
歐洲肝臟研究學會（EASL）於今年2月推出新版乙肝防治指南。《指南》刊登於其官方雜誌《肝臟病學雜誌》（J Hepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治療終點、治療選擇以及療效預測等方面均有所更新。我們特別邀請吉林大學第一醫院金清龍教授摘譯《指南》中的重要內容，吉林大學第一醫院牛俊奇教授進行審校，並請兩位教授對《指南》內容進行簡要點評。我們將分期摘登《指南》主要內容，敬請關注。包頭醫學院第一附屬醫院感染疾病科林愛清
慢性乙肝的發病率和死亡率與病毒持續複製和疾病進展為肝硬化或肝癌密切相關。對慢性乙肝患者的縱向研究表明，患者被確診後，肝硬化累積5年發生率為8%～20%，肝臟失代償5年累積發生率約為20%。代償性肝硬化患者5年生存率約為80％～86%，失代償性肝硬化患者預後不好，5年生存率為14％～35%。在慢性乙肝患者中，每年HBV相關肝細胞癌的發生率較高，在已經確定的肝硬化患者中其發生率為2%～5%，不過，HBV相關肝細胞癌的發生率與地域以及肝病分期均相關。
新版指南闡述了慢性乙肝診治中的10個重要問題：
1. 治療前如何對肝病進行評價？
2. 治療目標和治療終點是什麼？
3. 如何定義治療應答？
4. 一線治療的最理想選擇是什麼？
5. 療效的預測因素是什麼？
6. 耐藥相關的定義是什麼，如何處理耐藥？
7. 如何進行治療監測？
8. 何時停藥？
9. 特殊人群如何治療？
10. 目前尚未解決的問題是什麼？
1 治療前評估
首要一步，應確定肝病與HBV感染的的因果關係並評價肝病的嚴重性。並非所有的慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基轉移酶（ALT）都持續增高。免疫耐受期患者ALT可持續正常，一部分HBeAg陰性的慢性乙肝患者ALT可間斷正常。因此，適當的、縱向長期隨訪是重要的。
（1） 對肝病嚴重性進行評估的生化指標包括：天冬氨酸氨基轉移酶（AST）和ALT、γ谷氨醯胺轉移酶（GGT）、鹼性磷酸酶（ALP）、凝血酶原時間（PT）、血清白蛋白、血細胞計數。通常，ALT高於AST。然而，當疾病進展為肝硬化時，AST/ALT比值逆轉，此外，還可觀察到血清白蛋白降低、PT延長以及血小板計數降低。還可採用肝臟超聲進行評估。
（2） 檢測HBV DNA水平對於疾病的診斷、治療的決定和後期監測是必要的。強力推薦採用實時定量聚合酶鏈式反應（PCR）法進行隨訪，主要因為其較高的敏感性、特異性、精確性以及其較寬的動態範圍。世界衛生組織確定了一個表達HBV DNA水平的國際正常標準。應用IU/ml表示血清HBV DNA水平，以確保所測數值具有可比性。對同一例患者應採用一種測量方法，以便評估抗病毒效果。
（3） 應全面檢查是否存在引起慢性肝病的其他原因包括HDV、HCV或HIV混合感染，是否並存酒精性、自身免疫性、代謝性、脂肪性肝病。
（4） 肝臟的形態學檢測結果有助於決定是否開始治療，因此對於ALT升高或者HBV DNA大於2000 IU/ml（或者兩者兼有）的患者，推薦其接受肝組織活檢以確定炎症反應和纖維化程度。肝組織活檢也常應用於評估其他可能原因的肝病如脂肪變或脂肪肝。儘管肝穿是一項侵襲性操作，但嚴重併發症的發生危險很小（1/4000-10000），肝穿針的大小應當能夠達到精確分析肝臟的損傷和纖維化程度的目的。
對於具有纖維化臨床證據的患者，或具有治療指徵無須考慮炎症活動度或纖維化分期的患者，通常不需要進行肝穿。應用無創方法包括血清學指標、瞬時彈性成像法，評估肝纖維化越來越受到關注，這些方法是對肝活檢的補充，可以避免肝活檢。
2 治療目的
治療乙肝的目的是，阻止疾病向肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、肝癌、死亡的進展，提高患者生活質量，延長生存期。如果乙肝病毒能夠被持久抑制，則慢性肝炎組織學活動性、肝硬化發生危險、肝癌發生危險均降低，治療乙肝的目的就達到了。然而，由於共價閉合環狀DNA（ccc DNA）存在於受感染的肝細胞核中，HBV感染不能完全被清除。
3 治療終點
通過治療必須將HBV DNA降至儘可能低的水平，理想的是低於PCR檢測低限（10～15 IU/ml），病毒被抑制的程度應確保能使生化指標復常、組織學改善和併發症得以預防。干擾素和核苷類似物治療使HBV DNA 降至低水平與疾病緩解有關。
持續保持HBV DNA低至檢測不到水平，是降低病毒對核苷類似物發生耐藥危險的關鍵。持續保持HBV DNA低至檢測不到水平也增加了HBeAg陽性患者發生HBeAg血清轉換、HBeAg陽性和HBeAg陰性患者HBsAg轉陰的可能性。如果無法採用實時PCR法，應儘可能應用敏感的方法檢測HBV DNA。
（1） 對於HBeAg陽性和HBeAg陰性患者，最理想的治療終點是持續的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗體出現。這關係到慢性肝炎活動性完全並明確的緩解和長期轉歸的改善。
（2） 在HBeAg陽性患者中，持久的HBeAg血清轉換是滿意的終點，因為已經證實其與預後改善相關。
（3）未達到HBeAg血清轉換的HBeAg陽性患者以及HBeAg陰性患者，經核苷類似物治療後，維持HBV DNA在檢測不到水平或經干擾素治療後，HBV DNA持續檢測不到，是另一個最滿意的治療終點。
4 應答的定義
兩類藥物可用於慢性肝炎的治療：干擾素α和核苷/核苷酸類似物（本指南中統稱為NUC）。對抗病毒治療產生應答的定義，依據治療方法的不同而不同。
（1） 干擾素治療
● 原發性無應答是指治療3個月後，HBV DNA較基線降低不到1log10 IU/ml。
● 病毒學應答是指治療24周時，HBV DNA水平小於2000 IU/ml。
● 血清學應答是指HBeAg陽性的慢性乙肝患者發生HBeAg血清學轉換。
（2） 核苷類似物治療
● 原發性無應答是指治療3個月後，HBV DNA較基線降低不到1log10IU/ml。
● 病毒學應答是指治療48周時實時PCR法檢測不到HBV DNA。
● 部分病毒學應答是指HBV DNA降低超過1log10IU/ml但通過實時PCR檢測仍可檢測到HBV DNA。
採用中等強度藥物或耐藥基因屏障低的藥物（拉米夫定或替比夫定）治療時，應在24周時評估是否存在部分病毒學應答，以便調整治療方案。採用強效抗病毒藥物或耐藥基因屏障高或耐藥出現較晚的藥物（恩替卡韋、阿德福韋和替諾福韋）治療時，應在48周時評估是否存在部分病毒學應答，以便調整治療方案。
● 病毒學突破是指在治療過程中HBV DNA水平比最低值升高超過1log10IU/ml。
病毒學突破常常發生於生化學突破（ALT水平升高）之前。核苷類藥物治療過程中發生病毒學突破的主要原因是，治療的依從性差和出現HBV耐藥病毒株 。
最新治療結果
目前有7種藥物可用於慢性乙肝的治療：包括普通干擾素、聚乙二醇干擾素和核苷類似物。治療HBV感染的核苷類似物有三類：L-核苷類（拉米夫定、替比夫定和恩曲他濱），脫氧鳥苷類似物（恩替卡韋）和開環磷酸核苷類似物（阿德福韋和替諾福韋）。拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋已被歐盟批准用於治療乙型肝炎，替諾福韋和恩曲他濱混合片劑已被批准治療HIV感染。
以上藥物的療效已被1年期（替比夫定為兩年）的隨機對照試驗所評價。在某些亞組患者中，已得到拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋的長期治療結果（接近5年）。圖1和圖2為在不同試驗中上述藥物的應答率，這些試驗採用不同的HBV DNA測定方法，所有的藥物也並非頭對頭比較。
（1）對於HBeAg陽性患者，聚乙二醇干擾素α-2a/2b、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋治療1年時病毒學應答率（不同試驗和現有不同指南對病毒學應答的定義也不同）分別為24％、36％～39％、21％、67％、60％和74％。普通干擾素和聚乙二醇干擾素的HBeAg血清轉換率為30％，核苷類似物約為20％，隨著核苷類似物治療時間的延長，HBeAg血清轉換率可以增高，但如果發生耐藥則會受影響。應用聚乙二醇干擾素1年時HBsAg消失率為3％～4％，拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定均為0，替諾福韋為3％。
（2） 對於HBeAg陰性患者，聚乙二醇干擾素α-2a、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋治療1年時病毒學應答率（不同試驗和現有不同指南對病毒學應答的定義也不同）分別為63％、72％、51％、90％、88％和91％。1年時聚乙二醇干擾素的HBsAg消失率為3％，拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋均為0。
圖1 採用聚乙二醇干擾素α-2a（PEG-IFN）、拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LDT）和替諾福韋（TDF）治療HBeAg陽性慢性乙肝患者，1年時HBeAg血清學轉換率、HBV DNA檢測不到率和ALT復常率比較。這些研究採用不同的HBV DNA檢測方法，所有藥物並非頭對頭比較。
圖2 採用PEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LDT和TDF治療HBeAg陰性慢性乙肝患者，1年時HBV DNA檢測不到率和ALT復常率比較。這些研究採用不同的HBV DNA檢測方法，所有藥物並非頭對頭比較。
治療適應證
治療適應證同樣適用於HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝患者，主要基於三個標準：血清HBV DNA水平、血清ALT水平和組織學分級分期。
當患者HBV DNA水平高於2000 IU/ml（大約10000 copies/ml）和（或）血清ALT水平超過1倍正常值上限（ULN），肝活檢（或已在HBV感染患者中經過證實的無創標誌物）顯示中度至重度活動性壞死炎症和（或）纖維化（採用標準評分系統，例如METAVIR評分至少A2級或F2期）時，應考慮治療。同時需要考慮到患者年齡、健康狀況和各國抗病毒藥物的應用狀況。
應考慮到下列特殊患者群。
免疫耐受患者 對於大多數30歲以下ALT持續正常、HBV DNA水平較高（通常超過107 IU/ml）、沒有肝臟疾病的任何疑點，也沒有肝癌或肝硬化家族史的患者，不要求即刻行肝活檢或治療，但必須進行隨訪。
輕度慢性肝炎患者 對於ALT輕度升高（小於2×ULN）、組織學檢查示輕度病變（METAVIR評分低於A2 F2）的患者，可以不治療，但必須隨訪。
代償性肝硬化患者 如果檢測到HBV DNA，即使ALT水平正常和（或）HBV DNA水平低於2000 IU/ml（約10000 copies/ml），也應考慮治療。
失代償肝硬化患者 迫切需要抗病毒治療。對此類患者尤其應迅速而強效地抑制病毒，並應有效預防耐藥的發生。臨床症狀的顯著改善與病毒複製得到控制密切相關，但極晚期肝病患者可能不會從治療中受益，應考慮進行肝臟移植。
預測應答
目前已發現一些基線特徵和治療中指標，是治療後應答的預測因素。 抗病毒治療在不同時間點應答的預測因素，因抗病毒藥物的不同而不同。
（1） 以干擾素α為基礎的治療
預測發生HBeAg血清轉換的治療前因素是低病毒載量（HBV DNA低於107IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活檢示活動性評分較高（至少A2）。
治療過程中，12周時HBV DNA降至20000 IU/ml以下，對於HBeAg 陽性患者，發生HBeAg 血清轉換的概率為50％；對於HBeAg陰性患者，獲得持續病毒學應答的概率為50％。
治療過程中，24周時HBeAg水平下降可以預測HBeAg血清轉換。
需要更進一步的研究來確定HBsAg定量分析在預測獲得持續病毒學應答和HBsAg消失中的作用。
同HBV基因C型和D型患者相比，基因A型和B型患者對干擾素α有更好的應答。然而，HBV基因型對個體的預測價值較差，目前單憑基因型不能決定選擇何種治療方法。
（2） 以核苷類似物為基礎的治療
預測發生HBeAg 血清轉換的治療前因素是低病毒載量（HBV DNA低於107IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活檢示活動性評分較高（至少A2）。
拉米夫定、阿德福韋或替比夫定治療過程中，在24周或48周時產生病毒學應答（實時PCR法測不到HBV DNA）與耐藥率低密切相關，相應地，HBeAg陽性患者獲得持續病毒學應答和發生HBeAg血清學轉換的概率也較高。
HBV基因型不影響對任何核苷類似物的應答。
治療策略：如何治療
從理論上講，干擾素α（普通或聚乙二醇干擾素）的主要優點是不存在耐藥，有潛在的免疫介導的抗HBV作用，從而使治療結束時HBV DNA保持陰性的患者有機會得到持久的病毒學應答以及HBsAg消失。頻發的副作用和需要皮下注射是干擾素α的主要缺點。
干擾素α禁用於失代償性HBV相關肝硬化患者或自身免疫性疾病以及未得到控制的嚴重抑鬱症或精神病患者。
恩替卡韋和替諾福韋能強效抑制HBV且具有較高的耐藥屏障，因此可以放心地將其用作一線單藥治療。如果長期治療中發生明顯耐藥，則需要改變恩替卡韋或替諾福韋單藥治療方案。
阿德福韋療效差於替諾福韋，耐藥發生率高，價格更貴。替比夫定能強效抑制HBV DNA，但是其對病毒的耐藥基因屏障低，在基線病毒水平高和治療24周後仍能檢測到病毒的患者中，病毒耐藥發生率高。拉米夫定是較便宜的藥物，但是單藥治療病毒耐藥發生率高。
對每例患者來說有幾種不同的治療選擇，理性選擇一線和二線藥物有時很困難。HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝患者均可採用兩種不同的治療策略：有限療程的聚乙二醇干擾素α或核苷類似物治療和核苷類似物長期治療。
有限療程的聚乙二醇干擾素α或核苷類似物治療
有限療程的聚乙二醇干擾素α或核苷類似物治療是為了達到治療結束後持續病毒學應答。
有限療程的聚乙二醇干擾素α治療
對於最有機會獲得HBeAg血清轉換的HBeAg陽性患者，推薦48周的聚乙二醇干擾素治療。這種療法也適用於治療結束後最有機會獲得持續應答的HBeAg陰性患者。這兩組患者的特點是，基線高ALT（大於3倍正常值）和HBV DNA低於2×106 IU/ml（約107copies/ml）或6.3log10 IU/ml。
干擾素與核苷類似物各自的優點、副作用以及是否方便使用的相關資訊應充分提供給患者，以便患者參與治療策略的制定（表1）。
聚乙二醇干擾素α聯合拉米夫定的治療方案顯示出治療中較高的應答率，但持續應答率並不高。干擾素與其他核苷類似物聯合治療的有效性和安全性資料有限，目前尚不推薦這種聯合方式。
有限療程的核苷類似物治療
HBeAg陽性患者採用核苷類似物治療期間達到HBeAg血清學轉換後，療程有可能有期限。但治療前無法預測治療期限，治療期限取決於何時發生HBeAg血清轉換。HBeAg血清轉換常出現於基線高ALT（大於3倍正常值）和HBV DNA低於2×106 IU/ml（約107 copies/ml）或6.3log10 IU/ml的患者。
採用核苷類似物治療要想達到有限療程，需要採用最強效且具有高耐藥基因屏障的藥物（恩替卡韋或替諾福韋），以快速將病毒降低至檢測不出水平，從而避免HBV耐藥引起的反跳。
替比夫定可應用於具有較好的應答預測指標（基線HBV DNA小於2×106 IU/ml，約107 copies/ml或6.3log10 IU/ml）以及治療24周時實時PCR檢測法證實HBV DNA低於檢測下限的患者。
接受核苷類似物治療的患者一旦發生HBeAg血清轉換，治療須延長6～12個月，此類患者中80%有望達到持久應答（治療結束時抗HBe抗體持續存在）。
核苷類似物長期治療
核苷類似物長期治療對於那些治療結束後未達到持久病毒學應答的患者和需要長期治療的患者（未發生HBeAg血清學轉換的HBeAg陽性患者和HBeAg陰性患者）是必須的，也推薦肝硬化患者採用核苷類似物長期治療，無論其HBeAg陽性還是陰性，無論治療期間是否發生HBeAg血清學轉換。
耐藥率最低、最強效的藥物即替諾福韋或恩替卡韋，應作為單藥治療的首選。無論應用什麼藥物，最理想的是，持續將HBV DNA抑制至檢測不到水平（實時PCR法）。恩替卡韋和替諾福韋的遠期（5～10年）療效、安全性和耐受性尚不清楚。
沒有資料證實接受恩替卡韋或替諾福韋治療的初治患者，一開始採用聯合治療有益處。治療性試驗正在進行中。
有些專家推薦，對於耐藥發生可能性大的患者（基線高HBV DNA水平），或一旦發生病毒耐藥就會危及生命（如肝硬化）的患者，一開始就應採用聯合治療以預防耐藥的發生。然而，核苷類似物聯合治療的遠期安全性，尤其是恩替卡韋和替諾福韋聯合治療的安全性尚不為人知，而且這種聯合價格昂貴。可考慮採用替諾福韋加拉米夫定，或替諾福韋加恩曲他濱的複合片劑用於這些患者的初始治療。
表1 聚乙二醇干擾素α與核苷類似物治療慢性乙肝的優缺點
圖A、B 美國肝病研究學會2007 年慢性乙肝指南流程圖
圖C 亞太肝臟學會2008年慢性乙肝指南HBeAg陽性患者流程圖
治療失敗
將原發不應答[12周時乙肝病毒（HBV）DNA降低幅度小於1log10、部分病毒學應答[繼續治療期間實時聚合酶鏈反應（PCR）檢測到HBV DNA]和病毒對藥物耐藥導致的病毒學突破區別開來非常重要。
原發不應答
與其他核苷類似物（NUC）相比，阿德福韋治療產生原發不應答的概率更大（大約10%～20%），這是因為並未採用阿德福韋最佳劑量。此時推薦儘快換用替諾福韋或恩替卡韋。拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋治療產生原發性不應答的概率較小。面對原發不應答患者，檢查其依從性很重要。對於依從性好的原發不應答患者，識別出可能的HBV耐藥變異能夠制定出合理的補救策略，即及早換用更強效的藥物，從而能夠有效地對抗耐藥病毒變異株。
部分病毒學應答
現有的所有核苷類似物都可能會產生部分病毒學應答。檢查患者依從性很重要。對於服用拉米夫定、阿德福韋或替比夫定24周時發生部分病毒學應答的患者，有兩種策略：改用更強效的藥物（恩替卡韋或替諾福韋）或加用無交叉耐藥的更強效的藥物（替諾福韋加拉米夫定或加替比夫定，或恩替卡韋加阿德福韋）。有些專家建議，對於服用恩替卡韋或替諾福韋48周發生部分病毒應答的患者，為預防長期用藥過程中發生病毒耐藥，須加用其他藥物。恩替卡韋和替諾福韋聯合應用的長期安全性還不為人知。
病毒學突破
依從性好的患者發生病毒學突破與病毒耐藥相關。耐藥與治療前應用過核苷類似物（如拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩曲他濱）或初次治療的患者基線HBV DNA水平高、治療期間HBV DNA下降緩慢及部分病毒學應答密切相關。通過監測HBV DNA水平，應在發生臨床突破[丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高]前儘可能早期識別出病毒耐藥，如果可能的話，識別出耐藥變異型別有助於調整治療策略。事實上，臨床和病毒學研究已證明，一旦病毒載量增加就及早調整治療方案的益處。
一旦耐藥，應啟動合適的補救療法，應用抗病毒作用最強的藥物，且使多重耐藥病毒株產生的危險降至最低。因此，加用無交叉耐藥的第二種藥物是唯一有效的策略。一些聯合用藥的長期安全性尚不明確。
對拉米夫定耐藥 加用替諾福韋（如果沒有替諾福韋，加用阿德福韋）。
對阿德福韋耐藥 如果可能的話建議換用替諾福韋，或加用沒有交叉耐藥的第二種藥物。如果存在N236T置換，加用拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定，或者換用替諾福韋加恩西他濱的混合片劑。如果存在A181T/V置換，加恩替卡韋（替諾福韋-恩替卡韋聯用的安全性尚不清楚）或改用替諾福韋加恩曲他濱。
對替比夫定耐藥 加用替諾福韋（如果沒有替諾福韋，加用阿德福韋）。這種聯合治療的長期安全性也不清楚。
對恩替卡韋耐藥 加替諾福韋（這種聯合治療的安全性尚不清楚）。
對替諾福韋耐藥 目前尚沒有病毒對替諾福韋耐藥的資料。推薦在專業實驗室作基因型和表型研究以確定交叉耐藥特徵。可加用恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定或恩曲他濱（這種聯合治療的安全性尚不清楚）。
在公開發表的試驗中，首次接受核苷酸類似物治療患者對拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LdT）和替諾福韋（TDF）耐藥的累積發生率。這些研究納入不同人群、採用不同的排除標準和不同的隨訪終點。
如何監測治療和終止治療
聚乙二醇干擾素α的有限期治療
接受聚乙二醇干擾素α治療的患者，應每月監測全血細胞計數和血清ΑLT水平。12周和24周時評估血清HBV DNΑ水平以驗證初始應答。
對於HBeAg陽性患者，需監測治療24周、48周和治療後24周時HBeAg和抗HBe抗體。HBeAg血清轉換合併血清ΑLT正常和血清HBV DNΑ低於2000 IU/ml（大約10000 copies/ml），即3.3 log10 IU/ml是最想得到的轉歸。隨訪期間採用實時PCR法檢測不到血清HBV DNΑ是最理想的轉歸，因為其與HBsΑg消失的概率高相關。採用聚乙二醇干擾素或核苷類似物治療的HBeAg陽性患者，如果發生HBeAg血清轉換，需要接受長期隨訪，因為有發生HBeAg血清轉換逆轉或轉為HBeΑg陰性慢性乙型肝炎的可能。如果HBV DNΑ檢測不到，在發生HBeAg血清轉換後6個月須監測HBsAg。HBsΑg定量分析仍然只是一種研究工具。一旦出現原發無應答，即12周時HBV DNA較基線下降不到1 log10，應停止干擾素治療，換用一種核苷類似物。
對於HBeAg陰性患者，在48周治療期間同樣需要監測藥物的安全性和有效性。出現病毒學應答[HBV DNΑ<2000 IU/ml（大約10000 copies/ml），即3.3 log10 IU/ml]與肝病得到緩解相關。實時PCR法檢測不到HBV DNΑ是最理想的，因為持續應答與HBsAg消失有關。如果HBV DNΑ檢測不到，6個月後應檢測HBsΑg。對於所有采用聚乙二醇干擾素治療的患者，都應監測干擾素相關副作用。
HBeAg陽性患者有限期的核苷類似物治療
NUC有期限治療的目的是HBeAg血清轉換。每12周監測1次HBV DNA。實時PCR檢測不到HBV DNΑ以及隨後發生HBeAg血清轉換，與發生生化和組織學應答相關。研究提示，採用核苷類似物治療發生HBeAg血清轉換後24～48周可停藥。發生HBeAg血清轉換後6個月應檢測HBsAg，核苷類似物治療後很少發生HBsAg消失。
核苷類似物長期治療
治療12周時應監測HBV DNΑ水平以確定發生病毒學應答，然後每12周至24周監測1次。HBV DNΑ降低至實時PCR法檢測不到水平（即低於10～15 IU/ml）是最理想的，可以避免病毒耐藥的發生。HBV DNΑ檢測對於發現治療失敗至關重要。HBeAg陽性患者一旦發生HBeAg轉陰，應每隔6～12個月檢測HBeAg和抗HBe抗體。
NUC經腎代謝，推薦對於肌酐清除率降低的患者調整劑量。肝損傷程度不同的患者藥物濃度相當，但這一點沒有進行充分研究。肝硬化患者乙肝病情可能惡化，需要加強監測(頭三個月每月1次)。這些患者發生併發症須緊急處理。人免疫缺陷病毒（HIV）感染者接受抗HBV藥物，發生腎損傷的報告少見，服用腎毒性藥物的患者和服用替諾福韋或阿德福韋每天10 mg的患者，適當監測腎毒性和調整藥物劑量是必須的。
HIV陽性患者服用替諾福韋發生骨礦物質密度下降的報告很少，須進行長期研究。恩替卡韋致癌作用的長期研究正在進行。替比夫定治療慢性乙型肝炎發生肌病的報告也很少。在接受聚乙二醇干擾素聯合替比夫定治療的患者中，觀察到周圍神經病變的發生，應避免這兩種藥物聯合應用。
嚴重肝病的治療
肝硬化患者的治療
治療肝硬化患者不依據丙氨酸氨基轉移酶（ΑLT）水平，因為ALT在疾病進展時也可能正常。干擾素α增加進展期肝硬化患者膿毒症和失代償的發生危險，不過干擾素可用於代償良好的肝硬化患者。
此類人群尤其適合應用強效低耐藥的核苷類似物，如替諾福韋或恩替卡韋。密切監測乙型肝炎病毒（HBV） DNΑ水平很重要，如果在治療48周時檢測到HBV DNΑ，必須通過加用第二種沒有交叉耐藥的藥物預防耐藥。如果要給予拉米夫定（由於當地醫療保險），應該加用阿德福韋或效果更好的替諾福韋。
疾病惡化發生肝臟失代償時，需要鑑別是由於依從性不好還是由於病毒耐藥。肝硬化患者需要長期治療，應仔細監測耐藥和復發。臨床研究表明，長期充分抑制HBV DNΑ可使患者病情穩定，從而延後甚至避免肝移植。有報告顯示，部分患者肝纖維化也可逆轉。
失代償肝硬化的治療
失代償肝硬化患者應在專業肝病科接受治療，因為抗病毒藥物的應用很複雜，而且這些患者可能正在等待肝移植。對終末期肝病患者應立即開始治療。即使HBV DNΑ水平低，為了預防復發，也應開始治療。應採用強效、耐藥性小的核苷類似物（恩替卡韋或替諾福韋）。然而，這些藥物在失代償肝硬化患者中的安全性資料還很少。
經過3～6個月的治療，患者可能出現緩慢的臨床改善。但一些Child-pugh 評分或終末期肝病模型（MELD）評分高的晚期肝病患者，可能病情仍然進展，核苷類似物治療沒有使其獲益，可能須肝移植。在這種情況下，核苷類似物治療可減低移植肝HBV復發的危險性。
肝移植後預防乙肝復發
以前，移植肝乙肝復發是一個嚴重問題。對乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性的HBV相關性終末期肝病或肝癌患者，應在移植前應用強效、耐藥屏障高的核苷類似物，將HBV DNA降至儘可能低的水平。
迄今為止，拉米夫定和（或）阿德福韋聯合乙肝免疫球蛋白（HBIg）已用於移植後患者。這種療法將移植肝的感染危險降低至10%以下。對拉米夫定耐藥者加用阿德福韋是成功的。應用乙肝免疫球蛋白能否療程更短、劑量更小，是否還有其他形式的預防方法（包括阿德福韋聯合拉米夫定或恩替卡韋）正在研究當中。
更新的、更強效的、耐藥率更低的核苷類似物如恩替卡韋和替諾福韋的有效性和安全性資料尚未發表，但應考慮採用這些藥物，因為強效抑制病毒和低耐藥率都是非常有益的。預防乙肝復發的抗病毒治療可能需要終生進行。
特殊人群的治療
人類免疫缺陷病毒（HIV）重疊感染患者
HIV陽性的慢性乙肝患者肝硬化發生危險增加。治療HIV感染導致的免疫重建可以引起乙肝復發。治療適應證與HIV陰性患者相同，主要基於HBV DNΑ水平、血清ΑLT水平和組織學損害。與最新的HIV指南一致，推薦大多數重疊感染患者一開始就同時接受抗HIV和抗HBV治療，如替諾福韋加恩曲他濱（FTC）再加上第三種抗HIV藥物。少數患者，抗HBV治療應先於抗HIV治療，阿德福韋和替比夫定尚未被證明能夠抗HIV，應該首選。拉米夫定、恩替卡韋和替諾福韋能夠有效地同時抗HBV和HIV，因此在重疊感染患者單純抗HBV時禁用這些藥物。然而，如果藥物耐藥屏障低，不能將HBV DNΑ降至檢測不到的水平，應該考慮抗HIV治療。
丁型肝炎病毒（HDV）重疊感染患者
通過檢測HDV RNA、HDV抗體或抗HDV抗體IgM，可以證實活動性HDV重疊感染。干擾素α（普通或長效）是唯一對HDV有效的藥物。
干擾素治療的有效性應在治療24周時通過檢測HDV RNΑ水平來評價。需要1年以上的治療，但療效尚未得到證實。一部分患者HDV RNΑ轉陰甚至乙肝表面抗原（HBsΑg）轉陰，伴隨組織學改善。核苷類似物單藥治療不能影響HDV複製和相關疾病。
丙型肝炎病毒（HCV）重疊感染患者
大多數HBV、HCV重疊感染患者的HBV DNΑ水平經常很低或檢測不到，HCV在慢性肝炎的活動中起作用。患者應接受長效干擾素α聯合利巴韋林的抗HCV治療，持續病毒學應答（SVR）率與HCV單純感染相似。治療期間或HCV被清除後，可能有HBV再啟用危險，必須應用核苷類似物治療。
急性重症肝炎
超過95％～99%成年急性HBV感染者將自發恢復和出現抗HBs抗體，無須抗病毒治療。然而，一些暴發型肝炎患者或嚴重遷延性亞急性肝壞死患者可從核苷類似物治療中受益。少量關於拉米夫定的研究支援上述治療策略，但療效尚不確定。對於慢性肝炎患者，可應用強效、耐藥性低的藥物，如恩替卡韋或替諾福韋。治療期限不確定。然而，推薦持續抗病毒治療至發生HBsAg血清轉換（HBsAg消失，出現抗HBs抗體）後至少3個月或HBsΑg未消失但發生HBeAg血清轉換後至少6個月。
有時，區分急性乙型肝炎與慢性乙肝急性發作可能很困難，需要肝活檢，但這兩種疾病均可採用核苷類似物治療。
兒童
慢性乙肝在多數兒童中引起良性疾病。目前只進行過普通干擾素α、拉米夫定、阿德福韋在兒童患者中安全性和有效性的評估，證實其與在成年患者中相當。其他一些核苷類似物在兒童患者中的療效和安全性研究正在進行。
醫務工作者
醫務工作者尤其是外科醫師，因暴露性操作而被感染，如HBsAg陽性、HBV DNA>2000 IU/ml 或3.3 log10 IU/ml，應接受強效、耐藥屏障高的抗病毒藥物（恩替卡韋或替諾福韋），在重新開始暴露性操作前將HBV DNΑ降至檢測不到或至少低於2000 IU/ml。這種策略長期的安全性、有效性、併發症以及在不同國家的經濟學意義尚不清楚。
妊娠女性
拉米夫定、阿德福韋和恩替卡韋被美國食品與藥物管理局（FDΑ）列為妊娠用藥C類，替比夫定和替諾福韋為B類。這些分類是基於藥物致畸危險的臨床前評估。有大量的HIV陽性妊娠女性服用替諾福韋和（或）拉米夫定或恩曲他濱的安全性資料。最近有研究表明，妊娠終末期HBsΑg陽性病毒水平高的妊娠女性，採用拉米夫定聯合HBIg和乙肝疫苗被動和主動免疫，可降低宮內和圍產期HBV的感染。也可考慮應用替諾福韋或替諾福韋加恩曲他濱混合片劑或恩替卡韋。這些方案的安全性須進一步證實。HBV感染婦女分娩後須密切監測，因為其可能出現慢性乙肝病情惡化。
免疫抑制療法或化療前的優先療法
HBV陽性患者接受化療或免疫抑制療法時，HBV再活動危險性很高，尤其單用利妥昔單抗或其合用激素時。所有需要接受化療和免疫抑制治療的患者，在開始治療前應篩選HBsΑg和抗HBc抗體。高度推薦陰性患者接種乙肝疫苗。
對HBsΑg陽性準備接受化學和免疫抑制劑治療的患者，應檢測HBV DNΑ水平並於治療期間給予核苷類似物（無論HBV DNΑ水平如何），直至治療結束後12個月。先期治療的多數經驗來自拉米夫定，後者可滿足低HBV DNΑ水平和低耐藥患者。對那些HBV DNΑ高水平的患者，仍推薦應用具有強效抗病毒作用、低耐藥性的核苷類似物治療即恩替卡韋或替諾福韋。
HBsΑg陰性但抗HBc抗體陽性、血清HBV DNΑ檢測不到、需要接受化療或免疫抑制劑治療的患者，應通過監測ΑLT和HBV DNΑ密切觀察，一旦確定HBV復發，在ΑLT升高前即給予核苷類似物治療。接受來自未免疫供者骨髓移植的患者，推薦預防性應用核苷類似物。
抗HBc陽性供肝接受者應接受核苷類似物聯合HBIg預防治療。聯合預防療法的最佳期限尚不清楚。
透析和腎移植患者
所用資料多數來自拉米夫定，腎衰患者應用拉米夫定時劑量應調整。有報告顯示，應用阿德福韋的患者移植腎功能出現惡化。恩替卡韋可能是接受腎移植患者的最佳選擇。替諾福韋應慎用於腎損害患者。
肝外疾病
具有肝外表現和HBV複製活躍的HBsΑg 陽性患者，可能對抗病毒治療有反應。迄今為止拉米夫定被最廣泛應用。恩替卡韋和替諾福韋用於此類人群有望提高療效，適應證和處理與無肝外表現的患者沒有不同。在特殊病例中，除核苷類似物外，還可以應用血漿置換 。
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。