十、治療目標
治療的目標：最大限度地長期抑制HBV複製，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，達到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其它併發症的發生，從而改善生活質量和延長生存時間。在治療過程中，對於部分適合的患者應儘可能追求慢性乙肝的臨床治癒，即停止治療後持續的病毒學應答，HBsAg消失，並伴有ALT復常和肝臟組織學的改善。濟寧市第四人民醫院肝病科鄭玉山
治療終點：
1.理想的終點：HBeAg陽性與HBeAg陰性患者，停藥後獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清學轉換。
2.滿意的終點：HBeAg陽性患者，停藥後獲得持續的病毒學應答，ALT復常，並伴有HBeAg血清學轉換；HBeAg陰性患者，停藥後獲得持續的病毒學應答和ALT復常。
3.基本的終點：如無法獲得停藥後持續應答，抗病毒治療期間長期維持病毒學應答（HBVDNA檢測不到）。
十一、抗病毒治療的適應症
抗病毒治療的適應症主要根據血清HBVDNA水平、血清ALT和肝臟疾病嚴重程度來決定78,83,84，同時結合患者年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評估患者疾病進展風險後決定是否需要啟動抗病毒治療。動態的評估比單次的檢測更加有臨床意義。對HBeAg陽性患者，發現ALT水平升高後，建議觀察3-6個月，如未發生自發性HBeAg血清學轉換，才建議考慮抗病毒治療。
推薦接受抗病毒治療的人群需同時滿足以下條件9,80,83,85：
（1）HBVDNA水平：HBeAg陽性患者，HBVDNA≥20000IU/mL（相當於105拷貝/ml）；HBeAg陰性患者，HBVDNA≥2000IU/mL（相當於104拷貝/ml）；
（2）ALT水平：一般要求ALT持續升高≥2×ULN（超過3個月）；如用干擾素治療，一般情況下ALT應≤10×ULN，血清總膽紅素應＜2×ULN；
對持續HBVDNA陽性、達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，疾病進展風險較大，可考慮給予抗病毒治療：
（1）存在明顯的肝臟炎症（2級以上）或纖維化，特別是肝纖維化2級以上（A1）。
（2）ALT持續處於1×ULN至2×ULN之間，特別是年齡大於40歲者，建議行肝穿或無創性檢查明確肝臟纖維化情況後給予抗病毒治療(B2)。
（3）ALT持續正常（每3個月檢查一次，持續12個月），年齡大於30歲，伴有肝硬化或肝癌家族史，建議行肝穿或無創性檢查明確肝臟纖維化情況後給予抗病毒治療（B2）。
（4）存在肝硬化的客觀依據時，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療（A1）。
特別需要提醒的是，在開始治療前應排除合併其他病原體感染或藥物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT升高，也應排除應用降酶藥物後ALT暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯苯結構衍生物類藥物者，其AST水平可高於ALT，此時可將AST水平作為主要指標。
十二、干擾素α治療
我國已批准普通干擾素(IFN-α)和聚乙二醇化干擾素(PegIFN-α)用於治療慢性乙型肝炎。
（一）干擾素α治療的方案及療效
普通IFN-α治療慢性乙型肝炎患者具有一定的療效，PegIFN-α相較於普通IFN-α能取得更高的HBeAg血清學轉換率、HBVDNA抑制及生化學應答率(86)。
多項國際多中心隨機對照臨床試驗顯示，HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，採用PegIFN-α-2a180ug/周治療48周，停藥隨訪24周時HBeAg血清學轉換率為32％-36％，其中基線ALT>2-5倍ULN患者停藥24周HBeAg血清學轉換率為44.8％，ALT>5-10ULN患者為61.1％；停藥24周時HBsAg轉換率為2.3-3％(80,87)。國外研究顯示，對於HBeAg陽性的慢性乙型肝炎，應用PegIFN-α-2b也可取得類似的HBVDNA抑制、HBeAg血清學轉換、HBsAg清除率(80)，停藥3年HBsAg清除率為11％(88)。
對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者(60％為亞洲人)用PegIFN-α-2a治療48周，停藥隨訪24周時HBVDNA<2000IU/mL的患者為43％，停藥後隨訪48周時為42％；HBsAg消失率在停藥隨訪24周時為3％，停藥隨訪至3年時增加至8.7％80，停藥5年增加至12％89。有研究顯示延長PegIFN-α療程至2年可提高治療應答率90,91，但考慮延長治療帶來的更多副作用和經濟負擔，從藥物經濟學角度考慮，現階段並不推薦延長治療。
PegIFN-α與NAs聯合或序貫治療
同步聯合PegIFN-α與NAs的治療方案是否能提高療效仍不確切。同步聯合方案較PegIFN-α單藥在治療結束時HBeAg轉換、HBsAg清除、病毒學應答、生化學應答等方面存在一定優勢，但未顯著改善停藥後的持久應答率92-94。另有研究顯示在PegIFN-α基礎上加用ETV，並未提高HBeAg血清學轉換率以及HBsAg清除率95。
使用NAs降低病毒載量後聯合或序貫PegIFN-α的方案，較NAs單藥在HBeAg血清學轉換及HBsAg下降方面有一定的優勢96-100。一項多中心隨機開放研究顯示，HBeAg陽性慢乙肝患者使用ETV單藥治療9~36個月並達到HBVDNA<1000copies/ml以及HBeAg<100PEIU/ml的患者，序貫Peg-IFN-α-2a治療48周的患者相較繼續使用ETV單藥治療患者有較高的HBeAg血清學轉換率（14.9％vs.6.1％）和HBsAg清除率（8.5％vs.0％）97；另一項研究顯示HBeAg陽性患者接受NAs（拉米夫定、恩替卡韋或阿德福韋酯）治療1~3年後達到HBVDNA<200IU/mL及HBeAg轉陰者，再接受PegIFN-α-2a序貫治療48周的HBsAg清除率及轉換率分別為16.2％和12.5％98。
（二）IFN-α抗病毒療效的預測因素
治療前的預測因素
HBeAg陽性慢乙肝患者具有以下因素者接受PegIFN-α治療HBeAg血清學轉換率更高：1)HBVDNA<2x108IU/ml;2)高ALT水平；3)基因型為A或B型；4)基線低HBsAg水平；5)肝組織炎症壞死G2以上；而HBeAg陰性慢乙肝患者還無有效的治療前預測病毒學應答的因素78。在有抗病毒指徵的患者中，相對年輕的患者(包括青少年患者)、希望近年內生育的患者、期望短期完成治療的患者、初次接受抗病毒治療的患者，可優先考慮PegIFN-α治療。
治療過程中的預測因素
HBeAg陽性慢乙肝患者治療24周HbsAg和HBVDNA的定量水平是治療應答的預測因素78。接受PegIFN-α治療，如果24周HBsAg<1500IU/ml，繼續單藥治療至48周可獲得較高的HBeAg血清學轉換率87。對於基因型A型和D型患者，若經過12周PegIFN-α治療未發生HBsAg定量的下降，建議停止治療（陰性預測值97％-100％）。對於基因型B型和C型患者，若經過12周PegIFN-α治療，HBsAg定量仍大於20,000IU/mL，建議停止治療（陰性預測值92％-98％）。無論哪種基因型，若經過24周治療HBsAg定量仍大於20,000IU/mL，建議停止PegIFN-α治療(101,102)。
HBeAg陰性慢乙肝患者治療過程中HBsAg的下降、HBVDNA水平是停藥後持續病毒學應答的預測因素89。如果經過12周治療後HBsAg未下降且HBVDNA較基線下降<2Log10IU/ml，應考慮停止PegIFN-α治療103,104，具體請參見“抗病毒治療推薦意見”。
（三）干擾素的不良反應及其處理
1、流感樣症候群表現為發熱、頭痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射IFN-α，或在注射的同時服用解熱鎮痛藥。
2、一過性外周血細胞減少中性粒細胞絕對計數≤0.75×109/L和（或）血小板<50×109/L，應降低IFN-α劑量；1~2周後複查，如恢復，則逐漸增加至原量。中性粒細胞絕對計數≤0.5×109/L和（或）血小板<25<span="">×109/L，則應暫停使用IFN。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)或細胞粒巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。
3、精神異常可表現為抑鬱、妄想、重度焦慮等精神病症狀。對症狀嚴重者，應及時停用IFN，必要時會同精神心理方面的專科醫師進一步診治。
4、自身免疫性疾病一些患者可出現自身抗體，僅少部分患者出現甲狀腺疾病、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風溼關節炎和系統性紅斑狼瘡樣綜合徵等，應請相關科室醫師會診共同診治，嚴重者應停藥。
5、其他少見的不良反應包括腎臟損害、心血管併發症、視網膜病變、聽力下降和間質性肺炎等，應停止干擾素治療。
（四）IFN-α治療的禁忌證
IFN-α治療的絕對禁忌證包括：妊娠或短期內有妊娠計劃、精神病史(具有精神分裂症或嚴重抑鬱症等病史)、未能控制的癲癇、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有嚴重感染，視網膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基礎疾病。
IFN-α治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病，既往抑鬱症史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細胞計數<1.0<span="">×109/L和（或）血小板計數<50<span="">×109/L。
十三、NAs治療和監測
五種NAs藥物療效
1、恩替卡韋(entecavir,ETV)
III期隨機對照雙盲臨床試驗表明，在HBeAg陽性慢性乙肝患者中，ETV治療48周時的HBVDNA轉陰（<300拷貝/mL）率為67％、HBeAg血清學轉換率為21％、ALT復常率為68％、肝組織學改善率為72％105。在HBeAg陰性慢性乙肝患者中，ETV治療48周時的HBVDNA轉陰（<300拷貝/mL）率為90％、ALT復常率為78％、肝組織學改善率為70％106。
ETV長期治療隨訪的研究表明，HBeAg陽性慢性乙肝患者接受ETV治療5年，HBVDNA轉陰（<300拷貝/mL）率可達94％，ALT復常率為80％107。在NAs初治乙肝患者中（HBeAg陽性或陰性），ETV治療5年的累積耐藥發生率為1.2％，然而，在已發生拉米夫定(LAM)耐藥的患者中，ETV治療5年的累積耐藥發生率升高至51％(108)。應用ETV治療5年的肝臟組織學研究顯示，55/57（88％）獲得肝纖維化改善，4/10(40％)肝硬化逆轉(70,109)。嚴重肝病患者有發生乳酸酸中毒的報告，應引起關注。
2、富馬酸替諾福韋酯（tenofovirdisoproxilfumarate，TDF）
III期隨機對照雙盲臨床試驗表明，在HBeAg陽性慢性乙肝患者中，TDF治療48周的HBVDNA轉陰（<400拷貝/mL）率為76％、HBeAg血清學轉換率為21％、ALT復常率為68％。在HBeAg陰性慢性乙肝患者中，TDF治療48周的HBVDNA轉陰（<400拷貝/mL）率為93％、ALT復常率為76％110,。
肝組織學研究表明，TDF治療5年的組織學改善率為87％，纖維化逆轉率為51％；在治療前被診斷為肝硬化的患者中（Ishak評分為5或6），經5年治療後，71％患者的Ishak評分下降至少1分71。
近期完成的TDF長期隨訪研究表明，經過8年TDF治療，HBeAg陽性患者的HBVDNA轉陰（<400拷貝/mL）率為98％，HBeAg血清學轉換率為31％，HBsAg消失率為13％。HBeAg陰性患者的HBVDNA轉陰（<400拷貝/mL）率為99.6％。未檢測到TDF相關耐藥。在長期治療過程中，2.2％的患者發生血肌酐升高≥0.5mg/dL，1％的患者發生肌酐清除率低於50mL/min，長期用藥的患者應警惕腎功能不全和低磷性骨病的發生111。
TDF治療NAs經治患者48周至168周的研究顯示，無論是LAM耐藥、ADV耐藥、ETV耐藥，還是ADV應答不佳、LAM和ADV聯合耐藥等情況，TDF都表現出較高的病毒學應答，且耐受性良好112-115。
3、替比夫定（telbivudine，LdT）
國內隨機、雙盲、多中心III期臨床試驗的52周結果，以及全球多中心研究104周結果均表明，LDT抗病毒活性優於LAM，且耐藥發生率低於LAM(116,117)，但總體耐藥率仍然偏高。國內外臨床研究提示，基線HBVDNA<109<span="">拷貝/mL及ALT(2ULN的HBeAg陽性患者，或HBVDNA<107<span="">拷貝/mL的HBeAg陰性患者，經LDT治療24周時如達到HBVDNA300拷貝/mL，治療到1年、2年時有更好的療效和較低的耐藥發生率(118)。LDT的總體不良事件發生率和拉米夫定相似，但治療52周和104周時發生3-4級肌酸激酶（CK）升高者為分別7.5％和12.9％，而LAM組分別為3.1％和4.1％116,117。有個案發生肌炎、橫紋肌溶解和乳酸酸中毒等的報告，應引起關注。
4、阿德福韋酯(adefovirdipivoxil,ADV)
國內外隨機雙盲臨床試驗表明，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者口服ADV可明顯抑制HBVDNA複製、促進ALT復常、改善肝組織炎症壞死和纖維化。對HBeAg陽性患者治療1、2、3和5年時，HBVDNA<1000拷貝/mL者分別為28％、45％、56％和58％，HBeAg血清學轉換率分別為12％、29％、
43％和48％；耐藥率分別為0％、1.6％、3.1％和20％119,120。對HBeAg陰性患者治療5年，HBVDNA<1000拷貝/mL者為67％、ALT復常率為69％；治療5年時，有肝臟炎症壞死和纖維化程度改善者分別為83％和73％；治療5年時患者的累積耐藥基因突變發生率為29％、病毒學耐藥發生率為20％、臨床耐藥發生率為11％；輕度肌酐升高者為3％（121）。
ADV聯合LAM，對於LAM耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBVDNA、促進ALT復常，且聯合用藥者對ADV的耐藥發生率更低122。
ADV長期治療5年時，血清肌酐升高超0.5mg/dL者達3％，但血清肌酐的升高為可逆性119,121。長期用藥的患者應警惕腎功能不全和低磷性骨病的發生。
5、拉米夫定（lamivudine,LAM）
國內外隨機對照臨床試驗結果表明，每日1次口服100mgLAM可明顯抑制HBVDNA水平；HBeAg血清學轉換率隨治療時間延長而提高，治療1、2、3、4和5年時分別為16％、17％、23％、28％和35％123。隨機雙盲臨床試驗表明，慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經拉米夫定治療3年可延緩疾病進展、降低肝功能失代償及肝癌的發生率124。失代償期肝硬化患者經拉米夫定治療後也能改善肝功能，延長生存期125。
隨治療時間延長，病毒耐藥突變的發生率增高(第1、2、3、4年分別為14％、38％、49％和66％)123。
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