中華醫學會肝病學分會、感染病學分會
慢性乙型肝炎是我國常見的慢性傳染病之一，嚴重危害人民健康。為進一步規範慢性乙型肝炎的預防、診斷和治療，中華醫學會肝病學分會和中華醫學會感染病學分會組織國內有關專家，在參考國內外最新研究成果的基礎上，按照循證醫學的原則，制訂了本《指南》。其中推薦的意見所依據的證據共分為3個級別5個等次[1]，文中以括號內斜體羅馬數字表示。
本《指南》只是幫助醫生對乙型肝炎診療和預防作出正確決策，不是強制性標準;也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫生在針對某一具體患者時，應充分了解本病的最佳臨床證據和現有醫療資源，並在全面考慮患者的具體病情及其意願的基礎上，根據自己的知識和經驗，制定合理的診療方案。由於慢性乙型肝炎的研究進展迅速，本《指南》將根據需要不斷更新和完善。
一、病原學
乙型肝炎病毒(HBV)屬嗜肝DNA病毒科(hepadna viridae)，基因組長約3.2 kb，為部分雙鏈環狀DNA。
HBV侵入人體後，與肝細胞膜上的受體結合，脫去外膜(envelope)，穿入肝細胞質內，然後脫去衣殼 (capsid)，部分雙鏈環狀HBV DNA進入肝細胞核內，在宿主酶的作用下，以負鏈DNA為模板延長正鏈，修補正鏈中的裂隙區，形成共價閉合環狀DNA(cccDNA)，然後以cccDNA為模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，轉錄成幾種不同長短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遺傳資訊，稱為前基因組RNA。後者進入肝細胞質作為模板，在HBV DNA逆轉錄酶作用下，合成負鏈DNA;再以負鏈DNA為模板合成正鏈DNA，形成子代的部分雙鏈環狀DNA，最後裝配成完整的HBV，釋放至肝細胞外。胞質中的子代部分雙鏈環狀DNA也可進入肝細胞核內，再形成cccDNA並繼續複製。cccDNA半壽(衰) 期長，很難從體內徹底清除[1,2]。
HBV含4個部分重疊的開放讀碼框 (ORF)，即前-S/S區、前-C/C區、P區和X區。前-S/S區編碼大 (前-S1、前-S2及S)、中(前-S2及S)、小 (S) 3種包膜蛋白;前-C/C區編碼HBeAg及HBcAg;P區編碼聚合酶;X區編碼X蛋白。
前-C區和基本核心啟動子 (BCP) 的變異可產生HBeAg陰性變異株。前-C區最常見的變異為G1896A點突變，形成終止密碼子(TAG)，不表達HBeAg。BCP區最常見的變異是A1762T/G1764A聯合點突變，選擇性地抑制前-C mRNA的轉錄，降低HBeAg合成[3]。
P基因變異主要見於POL/RT基因片段 (349～692aa，即rt1～rt344)。在拉米夫定治療中，最常見的是酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸 (YMDD) 變異，即由YMDD變異為YIDD (M204I)或YVDD (M204V)，並常伴有L180M變異，由於受藥物選擇而逐漸成為對拉米夫定耐藥的優勢株[4](Ⅰ)。
S基因變異可導致隱匿性HBV感染 (occult HBV infection)，表現為血清HBsAg陰性，但仍有HBV低水平復制 (血清HBV DNA常< 104拷貝/ml)[5]。
根據HBV全基因序列差異≥8％、或S區基因序列差異≥4％，可將HBV分為A～H8個基因型;各基因型又可分為不同基因亞型。A基因型慢性乙肝患者對干擾素治療的應答率高於D基因型，B基因型患者高於C基因型[6](Ⅰ)。基因型是否影響核苷類似物的療效尚未定論。
HBV易發生變異。在HBV感染者體內，常形成以一個優勢株為主的相關突變株病毒群，稱為準種(quasispecies)，其確切的臨床意義有待進一步證實。
HBV的抵抗力較強，但65℃ 10h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸、碘伏也有較好的滅活效果。
二、流行病學
乙型肝炎 (簡稱乙肝)呈世界性流行，但不同地區HBV流行的強度差異很大。據世界衛生組織報告，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死於HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和原發性肝細胞癌(HCC)[7]。
我國屬HBV高流行區，一般人群的HBsAg陽性率為9.09％。接種與未接種乙肝疫苗人群的HBsAg陽性率分別為4.51％和9.51％[8](Ⅲ)。我國流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少數為ayw3(主要見於新疆、西藏和內蒙古);基因型主要為C型和B型[9]。
HBV主要經血和血製品、母嬰、經破損的面板和黏膜及性接觸傳播[7]。圍產(生)期傳播是母嬰傳播的主要方式，多為在分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播(Ⅰ)。經面板粘膜傳播主要發生於使用未經嚴格消毒的醫療器械、注射器、侵入性診療操作和手術[1,10](Ⅱ-2)，以及靜脈內濫用毒品等(Ⅰ)。其他如紋身、扎耳環孔、醫務人員工作中的意外暴露、共用剃鬚刀和牙刷等也可傳播 (Ⅲ)。與HBV陽性者性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染HBV的危險性增高(Ⅰ)。由於嚴格實施對獻血員進行HBsAg篩查，經輸血或血液製品引起的HBV感染已很少發生。
一般生活或工作接觸，如握手、擁抱等無血液暴露的接觸，一般不會傳染HBV。經吸血昆蟲 (蚊、臭蟲等) 傳播未被證實[27]。
三、自然史
人感染HBV後，病毒持續6個月仍未被清除者稱為慢性HBV感染。感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生(產)期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90％和25％～30％將發展成慢性感染[11](Ⅰ);
其HBV感染的自然史一般可分為3個期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活動或低(非)複製期[12]。免疫耐受期的特點是：HBV複製活躍，血清HBsAg和HBeAg陽性，HBV DNA滴度較高 (>105拷貝/ml)，血清丙氨酸氨基轉移酶 (ALT) 水平正常，肝組織學無明顯異常。免疫清除期則表現為血清HBV DNA滴度>105拷貝/ml， 但一般低於免疫耐受期，ALT/天門冬氨酸氨基轉移酶 (AST) 持續或間歇升高，肝組織學有壞死炎症等表現。非活動或低(非)複製期表現為HBeAg陰性/抗-HBe陽性，HBV DNA檢測不到 (PCR法) 或低於閾值，ALT水平正常，肝組織學無炎症或僅有輕度炎症。
在青少年和成人期感染HBV者中，僅5％～10％發展成慢性，一般無免疫耐受期。早期即為免疫清除期，表現為活動性慢性乙型肝炎;後期為非活動或低(非)複製期，肝臟疾病緩解。無論是圍生 (產) 期和嬰幼兒時期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活動或低(非)複製期的HBV感染者中，部分病人又可再活動，出現HBeAg陽轉;或發生前-C或C區啟動子變異，HBV再度活動，但HBeAg陰性，兩者均表現為活動性慢性乙型肝炎。
兒童和成年HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中，於5和10年後發展為非活動或低 (非) 複製期的比例分別為50％和70％[13,14](Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我國和亞太地區對非活動或低(非)複製期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分，但有資料表明，這些病人可有肝炎反覆發作[8]。對684例慢性乙型肝炎的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者發展肝硬化估計的年發生率為2.1％[15]。另一項對HBeAg陰性慢性乙型肝炎進行平均9年(1～18.4年)
隨訪，進展為肝硬化和HCC發生率分別為23％和4.4％[16,17]。發生肝硬化的高危因素包括病毒載量高、HBeAg持續陽性、ALT水平高或反覆波動、嗜酒、合併HCV、HDV或HIV感染[18-20](Ⅰ)。HBeAg陽性者的肝硬化發生率高於HBeAg陰性者[1,10,15](Ⅱ-2)。
慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代償的年發生率約3％，5年累計發生率約16％[10](Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化的5年病死率分別為0％～2％、14％～20％和70％～86％。其影響因素包括年齡、血清白蛋白和膽紅素水平、血小板計數和脾腫大等[10](Ⅱ-2)。自發性或經抗病毒治療後HBeAg血清轉換，且HBV
DNA持續轉陰和ALT持續正常者的生存率較高[10,21](Ⅰ,Ⅱ-3,)。
HBV感染是HCC的重要相關因素，HBsAg和HBeAg均陽性者的HCC發生率顯著高於單純HBsAg陽性者[22](Ⅱ-2)。肝硬化患者發生HCC的高危因素包括男性、年齡、嗜酒、黃麴黴素、合併HCV或HDV感染、持續的肝臟炎症、持續HBeAg陽性及HBV DNA持續高水平(≥105拷貝/ml)[10](Ⅰ)。在6歲以前受感染的人群中，約25％在成年時將發展成肝硬化和HCC[23](Ⅱ-2)。但有少部分與HBV感染相關的HCC患者無肝硬化證據。HCC家族史也是相關因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要[24](Ⅱ-3)。
四、預防
(一)乙型肝炎疫苗預防
接種乙型肝炎疫苗是預防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種物件主要是新生兒[25]，其次為嬰幼兒和高危人群(如醫務人員、經常接觸血液的人員、托幼機構工作人員、器官移植患者、經常接受輸血或血液製品者、免疫功能低下者、易發生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男同性戀或有多個性夥伴和靜脈藥癮者等)。全程接種共3針，按照0、1、6個月程式，即接種第1針疫苗後，間隔1及6個月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生後24h內接種。接種方法為嬰幼兒大腿前部外側肌肉內接種，兒童和成人在上臂三角肌中部肌肉內注射。新生兒和兒童接種重組酵母乙型肝炎疫苗的劑量為5μg或10μg，成人為10μg或20μg;新生兒和兒童接種重組中國倉鼠卵母(CHO) 細胞乙型肝炎疫苗為10μg，成人為20μg。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的保護率為87.8％[26](Ⅱ-3)。
對於HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生後24 h內儘早接種10μg酵母乙型肝炎疫苗，同時在不同部位注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)(最好在出生後12 h內，劑量應≥100 IU)，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[10,26,27](Ⅱ-3)。也可在出生後12h內先注射1針HBIG，1個月後再注射第2針HBIG，並同時接種乙型肝炎疫苗10μg，間隔1和6個月後分別接種乙型肝炎疫苗10μg[28]。後者不如前者方便，但其保護率高於前者。新生兒在出生12h內注射乙型肝炎疫苗和HBIG後，可接受HBsAg陽性的母親哺乳[29](Ⅲ)。對HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg酵母乙型肝炎疫苗免疫;對成人建議接種20μg酵母乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或免疫無應答者，應增加疫苗的接種劑量和針次;3針免疫程式無應答者可再接種3針，於第二次接種3針乙型肝炎疫苗後1～2個月檢測血清中抗-HBs，以判斷其是否產生抗體。
接種乙型肝炎疫苗後有抗體應答者的保護效果一般至少可持續12年，因此，一般人群不需要進行抗-HBs監測或加強免疫。但對高危人群可進行抗-HBs監測，如抗-HBs<10 mIU/ml，可給予加強免疫[30](Ⅲ)。
(二) 傳播途經預防
應大力推廣安全注射 (包括針刺的針具)，對牙科器械、內鏡等醫療器具應嚴格消毒。醫務人員應按照醫院感染管理中標準預防 (standard precautions)的原則，在接觸患者的血液、體液及分泌物時，均應戴手套。各服務行業的理髮、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具也應嚴格消毒。注意個人衛生，不共用剃鬚刀和牙具等。進行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽性者，應接種乙型肝炎疫苗;對有多個性伴侶者應定期檢查，加強管理，建議其在性交時用安全套。對HBsAg陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，儘量減少新生兒暴露於母血的機會。
(三)意外暴露後HBV預防[31]
在意外接觸HBV感染者的血液和體液後，可按照以下方法處理：
1、血清學檢測 應立即檢測HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、ALT和AST，並在3和6個月內複查。
2、主動和被動免疫 如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≥ 10 mIU/ml者，可不進行特殊處理。
如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs < 10 mIU/ml或抗-HBs水平不詳，應立即注射HBIG 200～400IU，並同時於不同部位接種乙型肝炎疫苗。
(四) 對患者和攜帶者的管理
各級醫務人員診斷急性或慢性乙型肝炎患者時，應按照中華人民共和國傳染病防治法，及時向當地疾病預防控制中心(CDC)報告，並應註明是急性乙型肝炎抑或慢性乙型肝炎。建議對患者的家庭成員及其他密切接觸者進行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測，並對其中的易感者(該3種標誌物均陰性者) 接種乙型肝炎疫苗。
對急性或慢性乙型肝炎患者，可根據其病情，確定是否住院或在家治療。患者用過的醫療器械及用具
(如採血針、鍼灸針、手術器械、劃痕針、探針、各種內窺鏡及口腔科鑽頭等) 應嚴格消毒，尤其應加強對帶血汙染物的消毒處理。
對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者 (見本《指南》“五、臨床診斷”)，除不能獻血及從事直接接觸食品和保育員工作外，可照常工作和學習，但要加強隨訪。
乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決於血液中HBV
DNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本《指南》“二十一、患者的隨訪”。
五、臨床診斷
HBsAg陽性超過6個月，或有乙肝或HBsAg陽性史，現HBsAg仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。根據HBV感染者的血清學、病毒學、肝功能試驗及其他臨床和輔助檢查結果，可將慢性HBV感染分為：
(一)慢性乙型肝炎
1、HBeAg陽性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續或反覆升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。
2、HBeAg陰性慢性乙型肝炎 血清HBsAg和HBV DNA陽性，HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，血清ALT持續或反覆異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。
上述兩型慢性乙型肝炎根據肝功能試驗及其他臨床和輔助檢查結果，也可進一步分為輕度、中度和重度 (見2001年《病毒性肝炎防治方案》[32])
(二)乙型肝炎肝硬化
乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發展的結果，肝組織病理學表現為瀰漫性纖維化及假小葉形成，二者必須同時具備，才能作出病理診斷。
1、代償期肝硬化 指早期肝硬化，一般屬Child-Pugh A級。可有輕度乏力、食慾減退或腹脹症狀，ALT和AST可異常，但尚無明顯肝衰竭表現。可有門靜脈高壓徵，如脾功能亢進及輕度食管胃底靜脈曲張，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、無腹水和肝性腦病等。
2、失代償期肝硬化 指中、晚期肝硬化，一般屬Child-Pugh B或C級。患者已發生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴重併發症。多有明顯肝衰竭表現，如血清白蛋白<35g/L，膽紅素>35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活動度多降低(失代償期105拷貝/ml)，應動員其做肝穿刺檢查，以便進一步確診和作相應治療。
3、非活動性HBsAg攜帶者 血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA檢測不到 (PCR法)或低於閾值，1年內連續隨訪3次以上，ALT均在正常範圍。肝組織學檢查顯示：Knodell (肝炎活動指數) HAI<4或其他的半定量計分系統病變輕微。
(四)隱匿型慢性乙肝
血清HBsAg陰性，但血清和/或肝組織中HBV DNA陽性，並有慢性乙型肝炎的臨床表現。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性;另約20％隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA陽性外，其餘HBV血清學標誌均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。
六、實驗室檢查
(一)生物化學檢查
1、ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝細胞損傷程度，最為常用。
2、膽紅素 通常血清膽紅素水平與肝細胞壞死程度有關，但需與肝內和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑑別。肝衰竭患者血清膽紅素常較高，且呈進行性升高(每天上升≥17.1μmol/L)，可超過171μmol/L。並可出現膽紅素與ALT和AST分離現象。
3、凝血酶原時間及凝血酶原活動度 凝血酶原時間 (PT) 是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標，凝血酶原活動度 (PTA)是PT測定值的常用表示方法，對判斷疾病進展及預後有較大價值，近期內PTA進行性降至40％以下為肝衰竭的重要診斷標準之一，<20％者提示預後不良。亦有用國際標準化比 (INR) 來表示此項指標者。
4、膽鹼酯酶(ChE)可反映肝臟合成功能，可用於判斷病情輕重、監測肝病發展趨勢。
5、血清白蛋白 反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表現為血清白蛋白/球蛋白比值降低。
6、甲胎蛋白(AFP)明顯升高往往提示HCC，輕度AFP升高也常提示大量肝細胞壞死後的肝細胞再生，可能有助於判斷預後，也可監測HCC的發生，但應注意AFP升高的幅度、持續時間及其動態變化，並結合患者的臨床表現和B超等影像學檢查結果進行綜合分析。
(二)HBV血清學檢測
HBV血清學標誌包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc Ig M，目前常採用酶免疫法 (EIA)、放射免疫法(RIA)、微粒子酶免分析法 (MEIA)或化學發光法等檢測。HBsAg陽性表示HBV感染;抗-HBs為保護性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見於乙型肝炎康復及接種乙型肝炎疫苗者;HBsAg轉陰而抗-HBs轉陽，稱為HBsAg血清轉換;HBeAg陽性可作為HBV複製和傳染性高的指標;抗-HBe陽性表示HBV複製水平低
(但有前-C區突變者例外); HBeAg轉陰而抗-HBe轉陽，稱為HBeAg血清轉換;抗-HBc IgM陽性提示HBV複製，多見於乙型肝炎急性期;抗-HBc總抗體主要是抗-HBc IgG, 只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體均為陽性。
為了解有無HBV與丁型肝炎病毒 (HDV) 同時或重疊感染，可測定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。
(三) HBV DNA、基因型和變異檢測
1、HBV DNA定性和定量檢測 反映病毒複製情況或水平，主要用於慢性HBV 感染的診斷、監測血清HBV DNA及其水平，以及抗病毒療效。
2、HBV基因分型 常用的方法有：(1) 基因型特異性引物PCR法;(2) 限制性片段長度多型性分析法 (RFLP); (3) 線性探針反向雜交法(INNO-LiPA); (4) PCR微量板核酸雜交酶聯免疫法;(5) 基因序列測定法等。但目前國內尚無經SFDA正式批准的HBV基因分型試劑盒。
3、HBV 耐藥突變株檢測[33, 34] 常用的方法有：(1)HBV聚合酶區基因序列分析;(2)限制性片段長度多型性分析法 (RFLP);(3)熒光實時PCR LightCycler法;(4)線性探針反向雜交法等。上述方法各有優缺點，目前尚無統一的標準或公認的最佳試劑盒。
七、病理學診斷
慢性乙型肝炎的肝組織病理學特點是：明顯的匯管區炎症，浸潤的炎症細胞主要為淋巴細胞，少數為漿細胞和巨噬細胞;炎症細胞聚集常引起匯管區擴大，並可破壞界板引起介面肝炎(interface hepatitis )，又稱碎屑樣壞死 (piecemeal necrosis)。匯管區炎症及其介面肝炎是慢性乙型肝炎病變活動及進展的特徵性病變。小葉內肝細胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝細胞炎症壞死、匯管區及介面炎症可導致肝內膠原過度沉積，肝纖維化及纖維間隔形成。如進一步加重，可引起肝小葉結構紊亂，形成假小葉並進展為肝硬化。
免疫組化法檢測可顯示肝細胞中有無HBsAg和HBcAg表達。HBsAg胞漿瀰漫型和胞膜型，以及HBcAg漿型和胞膜型表達提示HBV複製活躍;HBsAg包涵體型和周邊型及HBcAg核型表達，則提示肝細胞記憶體在HBV。
慢性乙型肝炎肝組織炎症壞死的分級 (G)、纖維化程度的分期 (S)，可參照 2001年《病毒性肝炎防治方案》[32]。目前國際上常用Knodell
HAI評分系統，亦可採用Ishak、Scheuer和Chevallier等評分系統或半定量計分方案，瞭解肝臟炎症壞死和纖維化程度，以及評價藥物療效[35-38]。
八、影像學診斷
可對肝臟、膽囊、脾臟進行B超、CT和核磁共振(MRI)等檢查。影像學檢查的主要目的是鑑別診斷和監測慢性乙型肝炎的病情進展及發現肝臟的佔位性病變如HCC等。
九、總體治療目標
慢性乙型肝炎的總體治療目標是：最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎症壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其併發症的發生，從而改善生活質量和延長存活時間。
慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調節、抗炎保肝、抗纖維化和對症治療，其中抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規範的抗病毒治療。
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