2010年10月日本胃癌學會修訂出版了日本《胃癌治療指南》第3 版，以附本形式發表了首版《胃惡性淋巴瘤診療指南》（以下簡稱指南）。鑑於近年惡性淋巴瘤研究進展迅速，分類精細，診斷準確，治療主導地位由外科治療轉變為非外科治療，而且治療效果明顯提高，診治諸方面均發生了很大變化，不易為非專業醫師正確掌握。該指南以胃惡性淋巴瘤為主題，以其診斷、治療為重點，簡明概要地介紹了當今胃惡性淋巴瘤的進展與現狀。本文解讀該指南主要內容並略加論述，以資裨益於廣大臨床同道參考應用。貴州醫科大學附屬醫院血液科孫志強
1 概述
胃惡性淋巴瘤，主要有黏膜相關淋巴樣組織（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤，為低度惡性（indolent）B 細胞淋巴瘤和高度惡性（aggressive）瀰漫大B 細胞淋巴瘤（duffuse large B-cell lymphoma，DLBCL），還有濾泡性淋巴瘤，套細胞淋巴瘤等B 細胞淋巴瘤，成人白血病淋巴瘤等T細胞淋巴瘤，但MALT 淋巴瘤和DLBCL 以外者少見。本指南重點論述前兩者，均為非霍奇金淋巴瘤。
2 診斷
胃MALT 淋巴瘤：約佔胃惡性淋巴瘤的40%。男女比例相等。青年到老年均可發生，發病平均年齡60歲。多有腹痛、消化不良等非特異性表現。胃鏡可見多發糜爛、潰瘍、黏膜褪色，類似早期胃癌；鋪路石樣黏膜，黏膜下腫瘤樣隆起，皺襞肥厚等多樣性、多處表現。發病多以幽門螺旋桿菌（HP）感染濾泡性胃炎為背景，臨床經過緩慢，預後良好，5、10 年存活率為86%和80%。
胃DLBCL：約佔胃淋巴瘤的45%~50%，發病中位年齡60 歲。多有腹痛、嘔吐等狹窄症狀及便血等。胃鏡呈Borrmann1、2 型樣潰瘍，皺襞肥厚等。發病與HP菌感染無明確關聯。其中一部分混合有MALT淋巴瘤成分。純高度成分惡性淋巴瘤，部分與EB病毒（epstein-barr virus，EBv）有關。
2.1 病理及基因診斷 惡性淋巴瘤主要靠病理組織學確定診斷。HE 染色胃低度惡性淋巴瘤可見淋巴樣細胞浸潤和胃腺破壞（圖1）；胃高度惡性淋巴瘤為片狀過渡型母細胞（圖2）。此外，可行免疫組化抗體CD3、CD5、CD10、CD19、
CD20、CD23、CD79a、cyclinD1、BCL2等檢測。用流式細胞術做細胞表面標誌kappa/lambda、CD14、CD20、CD5、CD23、CD10檢查，MALT淋巴瘤特異性（t 11；18）（q21；q21）染色體易位、AP12-MALT1 融合基因陽性（胃約佔20%）等檢查。
2.2 臨床分期診斷 應用1994 年盧加諾（Lugano）國際會議修訂的消化管惡性淋巴瘤臨床分期（表1）。行消化管內鏡，頸、胸、全腹CT，PET，腹部超聲檢查，血常規、生化學、s-IL2R、骨髓穿刺等檢測。胃淋巴瘤還應增加胃超聲內鏡、HP 檢測。DLBCL 的國際預後因子（IPI）：年齡、病期、血清LDH、體能狀況（performance status，PS）、結外病變數，瞭解IPI也很重要。
3 治療
首先簡要回顧近20餘年胃惡性淋巴瘤外科與非外科治療的研究情況。早在1984年Maor等報告9例Ⅰ、Ⅱ期胃淋巴瘤採用化療和放療，僅1例復發。之後，更多報告證明早期胃淋巴瘤不行外科治療可獲得良效。1991年Avites等前瞻性研究比較52例Ⅰ、Ⅱ期胃淋巴瘤化療或外科+化療的結果，兩組無復發存活率及全組存活率差異均無統計學意義。相繼還有一些同樣結果報告。結論是早期胃淋巴瘤行化療、放療可取得良效，不必要附加外科治療。
3.1 胃MALT淋巴瘤治療
3.1.1 除菌治療
3.1.1.1 適應證與隨診 除菌治療是Ⅰ、Ⅱ期胃MALT淋巴瘤的首選標準治療方法，日本作者報告有效率為70%~80%，Yoon等報告有效率為80%~95%（表2）。除菌治療後MALT 淋巴瘤消退時間為2~3 個月至數年。需定期行內鏡檢查。日本規定為6 周行胃鏡、胸、腹部CT 檢查判定效果，以後第1年每3個月、第2年每4 個月、第3年每6個月、第4 年後1年複查1次胃鏡和CT 檢查。
3.1.1.2 治療方法 HP（+）均首選除菌治療，HP（-）者尚無共識。可獲得緩解病例效果，故多數主張除菌治療。其標準治療方案是質子泵阻斷劑、阿莫西林、克拉黴素三劑
聯用1 周。具體用藥方案：克拉黴素200mg，阿莫西林750mg，蘭索拉唑30mg（我國常用奧美拉唑），2次/d，早晚餐後服，連服7d。
3.1.1.3 除菌治療抵抗病例 （1）胃鏡見黏膜下腫塊型；（2）深達固有肌層；（3）含有DLBCL 成分；（4）區域以外淋巴結轉移陽性（進展期）；（5）HP（-）病例；（6）t（11；18）（q21；q21）染色體易位和融合基因AP12-MALT1（+）;（7）其他染色體易位等。經完全除菌治療後多數仍殘留淋巴瘤細胞。
3.1.1.4 除菌治療抵抗病例的2 次治療 現尚無標準治療。對限局期病例行放射治療或手術治療（同胃癌根治術），對進展期病例選擇化療，Ⅱ期以上的MALT淋巴瘤行由環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、潑尼鬆組成的聯合化療（CHOP）方案，B細胞惡性淋巴瘤可加利妥昔（或叫美羅華rituximab）。
3.1.2 放療 適於MALT淋巴瘤Ⅰ~Ⅱ1期病例，治療後淋巴瘤殘留或HP（-）者行胃、胃周淋巴結30Gy/20次治療。除菌治療後施行放療的時間尚無共識。胃鏡檢查有增惡傾向或症狀復發則應行放療。美國《NCCN 診療指南》規定，除菌3個月後發現淋巴瘤殘存且有症狀，或6個月後淋巴瘤殘存，無論有無症狀均應行放療。
3.1.3 化療和抗體療法 胃MALT淋巴瘤為低度惡性、進展緩慢，且多在Ⅰ、Ⅱ期發現，首選除菌療法，但低度惡性進展期淋巴瘤通常用化療難以治癒。對Ⅱ期以上病例則選擇全身性MALT 淋巴瘤治療方法，治療目標是改善症狀，延長生存時間。
初始治療有化療、抗體療法、抗體聯合化療。
化療：標準化療方案尚未確定。現有CHOP方案及環磷醯胺、長春新鹼、潑尼鬆龍（CVP）方案。最近，應用CHOP療法和CVP+rituximab 方案取得良好療效，故多采用。
CHOP 方案：環磷醯胺750mg/m2、阿黴素50mg/m2、長春新鹼1.4mg/m2靜脈滴注，僅首日1次；潑尼鬆龍100mg 口服，1~5 次/d。
抗體療法與抗體聯合化療：抗體指利妥昔單抗，是嵌合鼠/人單克隆抗體，作用於前B細胞和成熟B細胞上的CD20抗原，特異性結合，引發B細胞溶解的免疫反應。常用方案為利妥昔與化療聯合應（R-CHOP）方案，是治療DLBCL的金標準方案，完全緩解率（CR）達77%~86%，3 年存活率為67%~93%，5年存活率達47%~79%。
適應證：MALT淋巴瘤化療和抗體療法治療的主要物件是進展期（Ⅲ、Ⅳ期）病例，限局期MALT淋巴瘤除菌治療失敗、不適應放療或復發病例，不適應手術或不欲手術者。
另外還有氟達拉濱（fludarabine）+ rituximab 方案。
對治療抵抗和多次複發性進展期MALT淋巴瘤，採用大劑量化療，自家造血幹細胞移植。同種造血幹細胞移植正在研究試用，療效未確，宜慎重選擇。
3.1.4 外科治療 胃MALT淋巴瘤曾採用外科治療。因為病灶多發、範圍廣，多行全胃切除術，並按胃癌治療標準行淋巴結清除術。淋巴結轉移率並非很低，有時包含No.10淋巴結的N2轉移（+）。病理檢查無DLBCL成分者，治療效果極佳。近年，首選HP除菌治療。應注意病灶內混雜存在DLBCL成分，原來為HP（-）者，除菌治療不適應者應行非除菌治療。採用放療和化療可能有效。只有不適應放療和化療者才考慮手術治療。MALT淋巴瘤引起嚴重出血和穿孔的可能性甚少。有一種例外情況，即合併胃癌者如不必行全胃切除，則行適當範圍的胃切除，再加非外科治療。應選擇施行全胃切除。
3.2 胃DLBCL治療
3.2.1 化療、放療 初始病例進展期（Ⅱ期以上）：不宜行單一的區域性療法。成人行R-CHOP療法6~8 個週期為標準治療。國際預後指標（IPI）不良因素（＞61歲、Ⅲ期以上、pS2分以上、血清乳酸脫氫酶（LDH）升高、結外病變多於2枚），其中3項以上（+）者預後不良。當前臨床試用方案有自家造血幹細胞移植聯合大劑量化療（HD-SCT）和新藥試用。
初始病例限局期（Ⅱ期以下）：Binn等報告手術+化療3~4 個週期與僅化療組比較差異無統計學意義。德國和日本學者報告手術與化、放療聯合治療的存活率差異無統計學意義。現在的手術適應證僅為穿孔和大出血。
研究結果表明限局型DLBCL的標準治療方案：R-CHOP 療法3 個週期後+放療40Gy。但長期隨訪發現晚期復發有增加傾向。目前，對CHOP 療法8個週期或4個週期後是否加放療，其評價尚不完全明確。NCCN指南推薦對直徑10cm以上的巨大腫瘤，R-CHOP治療6~8 個週期後+化療。
總之，DLBCL初始病例標準治療方案：限局期為R-CHOP療法3 週期+放療40Gy。進展期為R-CHOP療法8週期，每3周為1週期。
復發病例治療：除高齡者外採用更強的化療，推薦自家造血幹細胞移植聯合大劑量化療方案。更強化的化療方案有：依託泊苷、甲基潑尼鬆龍、阿糖胞苷、順鉑（ESHAP）；地塞米松、依託泊苷、異環磷醯胺、卡鉑（DeVIC）；依託泊苷、潑尼鬆、長春新鹼、環磷醯胺、阿黴素（EPOCH）。
3.2.2 外科治療 Ⅰ~Ⅱ1 期DLBCL行胃切除D2術後，5年存活率可達90%，5 年後可見覆發。外科治療後復發特徵是遠隔淋巴組織復發。DLBCL一般行放療和化療聯合治療，手術是區域性療法。如不適合放療而行手術必需追加化療。反之，不化療按胃癌標準行根治術仍可獲得治癒。
手術適應證：限定於非外科治療過程中引起的大出血和穿孔等併發症病例及少數屬於搶救性的外科治療。發生併發症的病例往往骨髓抑制嚴重，緊急施行為高危手術。考慮到今後繼續治療，儘可能切除胃殘留病灶，不必行系統淋巴結清掃，行必要範圍的胃切除即可。此外，對不適於化、放療者，亦可行胃癌標準根治術，按腫瘤部位及大小多行全胃切除術。
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