康奈爾大學威爾醫學院醫學教授、紀念斯隆凱特林癌症中心醫學資訊學副主席、NCCN非霍奇金淋巴瘤（NHL）專家組主席Andrew D. Zelenetz博士稱，對於所有瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者而言，治療選擇已迅速超越了R-CHOP。需要根據原發性癌細胞和突變狀態來選擇哪種具體訊號通路的靶向藥物。山東省千佛山醫院腫瘤放療科張建東
NCCN DLBCL指南更新
診斷和成像
免疫組化（IHC）檢查方案納入了MYC表達一項，對於DLBCL的診斷而言這是必不可少的。此外，該指南還強調需要進行熒光原位雜交（FISH）檢測MYC重排，以選擇特定患者。Zelenetz博士指出，這些改變不僅僅關係到病理學家，更有重要的臨床意義。
MYC重排與預後不良相關，大約有5%到10%的DLBCL患者攜帶這一變異。
在過去的幾年裡出現的新資料表明，MYC合併BCL2基因重排的瀰漫性大B細胞淋巴瘤（簡稱二次突變淋巴瘤，發生在約6%的DLBCL患者人群中）與預後特別不良相關。
更多的新資料表明，IHC所示的MYC同步BCL2蛋白表達（大約有30%的DLBCL患者）是DLBCL患者接受R-CHOP治療（利妥昔單抗聯合環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼和強的鬆）預後不良的強預測因子。
zelenetz博士強調，對於上述患者還沒有循證標準治療，需要進行前瞻性試驗。在疾病的早期程序中，MYC表達抑制劑可能對於二次突變淋巴瘤的治療發揮重要作用。zelenetz博士說，對於成像檢查，新出現的資料提示，我們應對成像檢查在DLBCL中的作用
進行重新審視。就完成誘導化療後出現完全應答的早期疾病患者的隨訪成像而言，更新後的指南指出，重複CT掃描不應作為常規使用，僅應用於臨床指徵出現的情況下。指南的這些變化反應出應限制監測成像技術的應用，特別是對於侷限性疾病患者。
當前和未來的治療方案
更新後的2014年 NCCN NHL指南指出，與其他亞型的NHL相比，原發性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBL）的最佳一線治療方案更具爭議性。然而，新版指南為PMBL列出了三項不同的選項。其中包括R-CHOP方案序貫放療(RT) 和DA-EPOCH-R （劑量調整後的足葉乙甙、阿黴素、環磷醯胺、長春新鹼、強的鬆和利妥昔單抗），2A級推薦； R-CHOP 序貫ICE（異環磷醯胺，卡鉑，足葉乙甙）加或不加RT，2B級推薦，然而zelenetz博士承認沒有資料提示RT有獲益。
在納入67例PMBL患者的II期研究中，經過中位時間為5年的隨訪後發現，DAEPOCH-R治療產生的無事件生存率為93%，總生存率為97%。zelenetz博士承認，這些結果帶來了希望，但由於研究只納入了67例受試者，因此需要更多的資料支援才能推薦DAEPOCH-R作為PMBL的護理標準。
基於 Peyrade等報道的無進展生存和總生存結果方面的益處，對於左室功能差的患者，更新後的指南推薦一種減毒免疫治療方案 R-mini-CHOP （減少劑量的CHOP加常規劑量的利妥昔單抗）作為小於80歲年齡且有合併症（“非常虛弱的病人”）患者的治療選擇。
Zelenetz博士稱，最小年齡為80歲患者組的曲線趨勢很好，形態異質性意味著DLBCL治療難度增大。根據基因表達譜至少可鑑別出3種亞型：生髮中心B細胞型（GCB）DLBCL，活化B細胞樣（ABC）DLBCL以及PMBL。整合CD10、BCL6和IRF4/MUM1等因子的免疫組化模型可用於區分GCB和非GCB亞型。
zelenetz博士承認，即使是在利妥昔單抗時代，我們也沒有能夠克服腫瘤的異質性。此外，GCB型和非GCB型DLBCL亞型的分子通路是完全不同的。舉例而言， EZH2基因突變僅見於GCB亞型，DLBCL患者中有22%出現上述突變。
小分子EZH2抑制劑目前正在進行臨床試驗，它可以阻止細胞增殖和活化性EZH2基因突變細胞。原發性細胞可能在指導DLBCL未來治療方案的選擇中起著不可或缺的作用。
zelenetz博士專注於來那度胺用於非GCB亞型和依魯替尼（布魯頓酪氨酸激酶抑制劑）用於復發/難治性瀰漫大B細胞淋巴瘤ABC亞型等領域的新資料。
在對44例復發難治性DLBCL的回顧性分析中發現，非GCB與GCB亞型對來那度胺的臨床反應存在著顯著差異。事實上，GCB亞型的總緩解率僅為可憐的9%，而非GCB亞型卻高於50%。幾項研究正在對來那度胺加RCHOP方案的療效進行評估。
一項納入70例患者的2期研究對依魯替尼用於復發/難治性DLBCL的療效進行了評估。研究人員證實依魯替尼用於ABC亞型的患者產生了有臨床意義的緩解率，但其他分子亞型沒有此效應 (41% vs 23%)。一項正在進行中的研究比較了R-CHOP加或不加依魯替尼特別是用於非GCB DLBCL患者的療效。
zelenetz博士認為，來那度胺和依魯替尼似乎能克服非GCB型DLBCL的不良效應，儘管密集的常規化療可以以更低的成本實現同樣的結果。然而，結果尚未成熟，不足以納入NCCN指南。
T細胞淋巴瘤的新指南
原發性面板CD30陽性T細胞淋巴增殖性病變
一般而言，面板淋巴瘤是一種複雜的緩慢生長的T細胞疾病，相對惰性B細胞疾病和癌前病變。原發性面板CD30 陽性T細胞淋巴組織增生性疾病的新指南為原發性面板CD30 陽性間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）和淋巴瘤樣丘疹病（LYP）的治療提供建議。CD30陽性淋巴結面板浸潤性病變可分為良性、進展性和惡性。
zelenetz博士稱，臨床病理相關性是必不可少的。CD30的表達不是預後良好或不良的預測因子。有必要區分原發性面板CD30陽性間變性大細胞淋巴瘤和LYP之間的區別，因為它們有相似的免疫表型。 LyP是在表達譜的一端，原發性面板CD30陽性間變性大細胞淋巴瘤在另一端，而許多表型位於它們中間。
LyP 的臨床和病理學特徵包括100%自發消退，丘疹性病變小於1釐米，而面板CD30陽性間變性大細胞淋巴瘤的特徵包括很少頻繁的自發性復發，更大或更深的病變，多發性病變，可單獨出現也可成組或成簇出現。LyP和原發性面板ALCL患者的預後非常好，10年疾病特異性生存率分別為100%和96%。例外是原發性面板ALCL廣泛性四肢受累。這是一種侵襲性更強的亞型，通常表現為區域性RT和系統性治療難治性，預後較差。
原發性面板CD30陽性T細胞淋巴增殖性疾病治療的第一步是區別原發性和CD30 +轉化性蕈樣肉芽腫。LyP患者的治療取決於症狀的存在與否。無症狀侷限病變的患者首選觀察策略。zelenetz博士強調不要過度治療這些腫瘤。自發緩解非常普遍，在我們的經驗中， LyP死亡率為零。對於那些出現症狀的廣泛性病變患者，甲氨蝶呤、光療、全身性維甲酸和外用類固醇被列為治療選擇。外用類固醇是有效的但療效不顯著，貝沙羅汀的使用也有限。
zelenetz博士指出，對於原發性面板ALCL，必須把它從系統性ALCL的面板表觀中區別出來。原發性面板間變性大細胞淋巴瘤的特點是僅有面板表現伴或不伴區域淋巴結受累，疾病程序呈惰性，面板病變頻繁複發但很少進展為面板外位點。
治療取決於患者的表現，外科手術切除加或不加RT適用於有實質性病變的患者，而甲氨喋呤是多灶性病變的首選治療方案。RT、全身維甲酸、普拉曲沙、觀察策略（如果無症狀）也列為選項。
T細胞大顆粒淋巴細胞白血病
zelenetz博士稱，T細胞大顆粒淋巴細胞性白血病(TLGLL) 是另一種罕見的典型惰性疾病，通常見於2%和5%的慢性白血病患者。它往往是與自身免疫性疾病，特別是類風溼性關節炎相關，也可能與B細胞惡性腫瘤相聯絡。
NCCN指南顯示， TLGLL診斷需要外周血塗片的細胞學分析、流式細胞儀檢測外周血、骨髓穿刺和活檢以及足夠的免疫表型分析結果。zelenetz博士指出，一個訓練有素的醫學病理學家和流式細胞儀專家需要恰當地解釋上述結果，對於風溼性疾病的治療也很重要。
與其他的惰性淋巴瘤一樣， TLGLL也應在出現指徵時開始治療。適應症包括嚴重中性粒細胞減少症（中性粒細胞絕對計數＜0.5×109／L），中度嗜中性白血球減少症伴複發性感染，症狀或輸血依賴性貧血， TLGLL引起的自身免疫性疾病，B症狀等。若缺乏治療指徵，則應合理採用觀察等待策略。
zelenetz博士指出，早期干預不會改變疾病的自然史。需要治療的患者，一線方案選項包括甲氨蝶呤、環磷醯胺、環孢素A，加或不加類固醇。雖然所有這些選項都有合理的效應，其中一些還能引起持久的效應，但在很大程度上是基於回顧性、單一機構的經驗，涉及的患者數量也很有限。
針對阿侖單抗用於難治性疾病患者的研究顯示，總緩解率幾乎達到60%，緩解持續時間從6個月到24個月不等。最後，zelenetz博士表示，可能幾個星期看不到反應，但只要治療可耐受，不出現任何副作用，就應該繼續治療。
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