宮頸癌是女性常見惡性腫瘤．在發展中國家，是女性癌症死亡率第一位因素。在發達國家，近幾年死亡率也有回升的趨勢⋯。宮頸上皮內瘤樣病變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)是與宮頸癌密切相關的癌前病變。從宮頸癌前病變到癌的演變一般10年左右。近年來大量流行病學及分子生物學研究表明．人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPv) 感染是宮頸癌及癌前病變發病的主要原因之一。濟南軍區總醫院婦科陳銘
1. HPV結構和分型 1974年．Zur Hausen首次提出HPV 感染與宮頸癌關係密切．報道宮頸癌中 HPV陽性率高達99％。目前已發現HPV 亞型有100餘種。共有27種可從宮頸癌組織中發現[HPV屬多空病毒科，為環狀雙連 DNA病毒。由三個功能區組成―― 早期區、晚期區為編碼區，長控制區為非編碼區，長約1 000 bp，包含DNA複製起始、增強元件和轉錄增強序列。E6和E7轉錄亞單位是病毒的癌基因，所編碼的E6、 E7蛋白對於病毒的複製起關鍵性的作用。E6蛋白的致癌作用主要通過與抑癌基因P53結合，導致P53蛋白失活，促進其在細胞內的降解，進而破壞細胞增殖週期的檢測點。E7蛋白的致癌作用主要通過與抑癌基因Rb結合，使Rb蛋白失活。最終導致感染了致癌HPV的細胞增殖週期不經細胞週期檢測點的控制，而持續增殖不斷髮展。由於子宮頸上皮細胞具有不再分裂的特殊性，HPV不能在動物體內培養，所以不能通過分離病毒來確定型別。多數HPV DNA是直接從活體組織中而不是從純化的毒粒中克隆的。並且HPV 宿主細胞譜窄，只在終末分化的面板或黏膜上皮細胞內生長。根據HPV的組織嗜異性，可將其分為面板類和黏膜類。在黏膜類中，又根據與宮頸癌的關係將其分為低危型和高危型。不同亞型HPV對宮頸上皮的致病性不同，其中HPV．16、 18、31、33、35、45等屬高危型，與高級別 CIN和宮頸癌相關。HPV．6、11、34、42、 43、44與低級別CIN和生殖道溼疣有關，屬低危型。目前大多數文獻報道， CIN I主要與HPV。6、11、31和35有關， CIN 1I和CINIII主要與HPV．16、18和33 有關．而宮頸癌中最常見的HPV型別是 HPV一16、18。
2 .HPV感染與宮頸癌前病變及癌有研究報道。在正常婦女中．HPV感染者不到4％ 。在CIN I級、Ⅱ級和Ⅲ級患者中的檢出率分別是30％ 、55％和 65％ I ， 而在宮頸癌中基本上感染率達 100％，表明CIN級別越高，HPV感染率越高。在對8 000例婦女的調查和HPV DNA檢測研究中，發現HPV DNA檢測陽性組中28％在2年內發展為CIN 1I或 CINIII，而陰性組則僅3％發展為CIN I 或CIN 1。.Koutsky對最初細胞學檢查 HPV感染陰性的婦女做前瞻性研究發現，以後呈現HPV感染陽性的婦女在2 年內發生CIN者有28％，而始終呈現 HPV感染陰性的婦女只有3％。說明高危型HPV感染後，高級別CIN可經較短時間由低級別CIN或由無病變上皮發展而來，高危型HPV感染是促CIN發生或進展的重要因素。另一方面，有些學者分析了隨機取得的11 088例婦女的宮頸塗片，並對其中199例發生CIN的婦女的宮頸活檢做了HPV的DNA分析(其中 120例為CIN I級，79例為CIN 1I、III 級)，發現61％ CIN I級有HPV感染， 74％CIN1I、III級有HPV感染。生殖道感染高危型HPV是當地婦女宮頸癌和CIN高發的主要因素，100％宮頸癌患者的高危型HPV感染為陽性， CINⅡ級和CINllI級中約97％為陽性． CIN I級中的陽性率亦達61．4％。一般認為．HPV DNA在良性病變中主要以遊離形式存在。在惡性腫瘤中則以單拷貝或多拷貝與宿主細胞基因整合為主，誘使宮頸細胞基因發生變異、癌基因啟用、細胞染色體結構和數目的異常和不穩定、端粒酶活性異常及機體免疫系統非正常化。Dalstein等進行的一項前瞻陛研究顯示：反覆HPV感染的女性，發展到CINⅡ、llI級的危險性增高，持續 HPV陰性或一過性HPV感染的女性．在隨訪過程中均未發展為CINⅡ、llI級。認為持續性HPV感染在宮頸病變的發展過程中有重要的作用。說明當HPV繁殖停止在複製週期的某一時相，這種持續性或者反覆性的HPV(特別是高危型)感染可能導致細胞向惡性表型轉化，使發生宮頸原位癌的危險性大大增加。
3 HPV感染量與宮頸病變的進展目前，HPV的感染量與宮頸病變的發生及進展是否呈相關性是許多研究的焦點。不同方法測定HPV DNA含量與宮頸病變進展的關係還處於爭論之中。部分研究者的結果顯示．在HPV感染的婦女中，隨著病毒負荷量的增高宮頸病變程度也越高。Moberg等認為，高病毒負荷量增加了HPV病毒整合事件的發生，因此，隨著病毒負荷量的增高，進展為浸潤癌的風險也隨之增加。這可能也是高級別病變者病毒負荷量也較高的原因之一。但也有文獻報道HPV DNA含量與宮頸病變進展並無相關性。葉潤英等 研究結果顯示，對慢性宮頸炎和CIN 患者的HPV DNA含量測定結果顯示．兩者的HPV DNA含量差異無顯著性，即隨著宮頸病變程度的增加，HPV DNA含量無上升趨勢。
4 HPV感染結局有研究報道608例女大學生中HPV 的感染率為43％．其中90％以上感染在2 年內自然消退，僅有不足5％的人發展為宮頸的不典型增生。HPV感染持續的時間平均8～14個月．超過90％的病例在2年內感染消退。約有1％的感染者出現外生殖道溼疣，5％ 10％的感染者發展為CIN E 。由於絕大多數感染HPV 的婦女不會發展為惡性腫瘤，提示單一的HPV感染可能不足以致癌，還應有其他因素起重要作用。研究認為影響HPV 感染轉歸的主要因素包括內部因素，個人免疫狀態，還有外部因素如感染HPV 的亞型、感染持續的時間及吸菸、男性伴侶的性行為等其他因素。高危型HPV感染後．大量病毒不斷複製．加之自身與外界因素的作用，最終導致宮頸癌前病變及癌的發生。因此，加強HPV感染的婦女隨訪，解除其精神恐懼，提高自身免疫和驅除其他高危因素，監測HPV和宮頸脫落細胞檢查尤為重要。
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